Monogeensed haigused on oma fenotüüpiliste ilmingute poolest äärmiselt mitmekesised, seetõttu on nende klassifitseerimine võimalik teatud kriteeriumide järgi, mida erinevate erialade arstid monogeensete haigustega töötamisel kasutavad.
Geneetikutel on mugav lähtuda monogeensete haiguste klassifitseerimisel pärilikkuse tüübist, mis võimaldab informatiivse sugupuuga kitsendada diagnostilist otsingut pärilike haiguste kataloogides ja atlastes 2 korda autosomaalse või peaaegu 10 korda soo järgi. -seotud sündroomid, arvutada geneetilise riski suurus ja määrata perekonna geneetiline prognoos. Puuduseks on pärilike haiguste sporaadiliste juhtumite sagedane esinemissagedus ja suutmatus määrata pärilikkuse tüüpi, samuti erinevat tüüpi pärilikkus (ja vastavalt ka erinevad geenidefektid) sarnaste fenotüüpidega.
Arstid on rahul nn kliinilise klassifikatsiooniga, st vastavalt mis tahes organi või süsteemi valdavale kahjustusele. Puuduseks on enamiku monogeensete sündroomide polüsüsteemne ja multiorganite iseloom, samuti domineerivad erinevate organite kahjustused samas nosoloogias.
Biokeemiliste geneetikute jaoks on mugav "biokeemiline" klassifikatsioon, mis esiteks jagab kõik monogeensed haigused kahte ebavõrdsesse haiguste rühma, millel on tuvastatud ja avastamata primaarsed biokeemilised defektid. Hoolimata kõigist kaasaegse biokeemilise geneetika edusammudest, on tuvastamata biokeemilise defektiga haigusi kordades rohkem kui tuvastatud biokeemilise defektiga haigusi, mis on selle klassifikatsiooni puuduseks.
Monogeensete haiguste patogeneetiline klassifikatsioon jagab need rühmadesse, olenevalt peamisest patogeneetilisest seosest: ainevahetushäired, morfogeneesi häired, nende komponentide kombinatsioon.
Pärilikud metaboolsed haigused (HMD) on üks arvukamaid ja paremini uuritud inimeste monogeensete haiguste rühmi. Selle haiguste rühma patogenees põhineb teatud biokeemiliste protsesside häiretel mis tahes metaboliitide akumuleerumisel või lõppreaktsiooniproduktide puudumisel. NBO mitmekesisuse tõttu on võimalik tuvastada ühiseid kliinilisi tunnuseid, mis ühendavad need ühte rühma:
· psühhomotoorse arengu hilinemine väikelastel (vaimne alaareng üle 3-aastastel lastel);
· neuroloogilised häired: krambid, lihaste toonuse tõus või langus, spastiline parees, mikrotsefaalia, ataksia, müopaatia jne;
· düspeptilised häired, teatud toitude ja ravimite talumatus, imendumise häired soolestikust (malabsorptsioon);
· füüsilise arengu rikkumine - ebapiisav või liigne kehakaal, ebanormaalne kasv, kehatüve ja jäsemete luude deformatsioon;
· uriini (keha) spetsiifiline värvus ja lõhn;
· katarakt, muud nägemis- ja kuulmiskahjustused;
· hepatosplenomegaalia, vastsündinute pikaajaline kollatõbi, maksatsirroos;
· muutused juuste värvis ja struktuuris, nahailmingud;
· äkksurma sündroom.
Mitme kaasasündinud väärarengu (MCDM) all mõistetakse kahe või enama arengudefekti kompleksi, mis ei ole erinevates süsteemides üksteise poolt esile kutsutud. MVDP sündroomidest saame rääkida kahe või enama patsiendi arengudefektide stabiilse kombinatsiooni korral.
MVPR sündroomid võivad põhineda kromosomaalsetel kõrvalekalletel (nii arvulistel kui struktuurilistel), geenimutatsioonidel ja ebasoodsate keskkonnategurite (teratogeenide) mõjul lootele.
Väga sageli kasutatakse terminit "mittekromosomaalsed sündroomid", mis ei ole täiesti õige, kuid mugav tähistada MVPR sündroome, mis ei ole seotud kromosomaalse patoloogiaga.
Mittekromosomaalsete CFPR-sündroomide diagnoosimine on keerulisem võrreldes kromosomaalse CFPR-i diagnoosimisega. Monogeensete MVPR sündroomide täpne diagnoosimine on võimalik ainult molekulaargeneetiliste uurimismeetoditega. 20% mittekromosomaalsetest CFDP sündroomidest on retsessiivselt päritud vormid, millel on suur kordumise oht perekondades. Võttes arvesse kõiki pärilikkuse tüüpe, ulatub mittekromosomaalsete sündroomide perekondades kordumise kogurisk 10% -ni. See rõhutab veel kord mittekromosomaalsete sündroomide diagnoosimise tähtsust.
Monogeensete MVPR sündroomide rühma, mis moodustab umbes 40% kõigist mittekromosomaalse etioloogiaga sündroomide juhtudest, esindab suurim arv nosoloogilisi vorme, ulatudes mitmesajani. Retsessiivselt ja dominantselt päritud vormid on arvuliselt võrdsed.
Teadaolevate MVPR-sündroomide hulk on väga suur ja järjest uusi vorme tuvastatakse. Uuest sündroomist võib mõelda siis, kui sama pere mitmel liikmel avastatakse ebatavaline defektide kompleks ja kui mitmel erinevast perekonnast pärit patsiendil avastatakse ebatavaline defektide kompleks.
5.3. Levinumate monogeensete vormide omadused
pärilik patoloogia
Fenüülketonuuria
Fenüülketonuuria (PKU) on üks levinumaid autosoom-retsessiivseid pärilikke haigusi, millega kaasneb aminohappe fenüülalaniini metabolismi häire. PKU kõrgeim esinemissagedus on registreeritud Tšehhi Vabariigis, Poolas, Iirimaal, Šotimaal, Türgis (1:3 000 kuni 1:6 000) ja madalaim - Soomes, Jaapanis, Aafrika põliselanike seas Ashkenazi juutide seas ( 1:70 000 - 1:200 000). Moskvas on PKU esinemissagedus hinnanguliselt 1:7 000 vastsündinut. 1953. aastal näitas Jervis, et PKU on põhjustatud maksa fenüülalaniini 4-hüdroksülaasi täielikust puudumisest. Fenüülalaniin on asendamatu aminohape, mida kehas ei sünteesita, vaid saadakse peamiselt loomse päritoluga toiduainetega (piim ja piimatooted, igasugune liha, kala, munad ja neid sisaldavad tooted), veel vähem taimse päritoluga valkudega (teravili) , kaunviljad), seened, magusaine aspartaam, mis sisaldab fenüülalaniini (mõned gaseeritud joogid, närimiskumm, kondiitritooted). Organismi sisenev fenüülalaniin muudetakse ensüümi toimel türosiiniks ja seejärel neurotransmitteriteks, melaniiniks. Ensüümide puudulikkuse korral koguneb esmalt fenüülalaniin, mis on registreeritud hüperfenüülalanineemiana (HPA), seejärel muutub see ketoonkehadeks (fenüülketoäädikhape, fenüülpüroviinamari, fenüülpiimhape). Just nende hapete olemasolu (ja mitte türosiini puudumine), mis mõjutavad peamiselt kesknärvisüsteemi, määrab haiguse kliinilise pildi - suurenenud neurorefleksi erutuvus, krambid, mikrotsefaalia teke, hilinenud psühhomotoorne seisund. ja kõne areng ning seejärel vaimne alaareng koos käitumishäiretega. Selliste laste vikerkesta, naha ja juuste värvus on tavaliselt hele (melaniini puudus), sagedased on ekseemilised nahakahjustused ja düspepsia. PKU kõige silmatorkavam kliiniline tunnus on haigete laste terav ebameeldiv lõhn. Erinevad autorid kirjeldavad seda kui kopitanud, hiirt, hunti, talli, higiseid jalgu jne. Lõhn on nii spetsiifiline, et nagu eksperdid naljatavad, saab selle sümptomi põhjal diagnoosi panna. Ilma ravita ilmnevad haiguse esimesed kliinilised tunnused tavaliselt 2-3 kuu vanuselt.
Fenüülalaniini normaalne sisaldus veres on 1-2 mg%, PKU-ga ületab fenüülalaniini tase 20 mg% (võib-olla 70 mg%), HFA-ga (sageli ilma kliiniliste ilminguteta) - keskmine väärtus (10-15 mg). %). Fenüülalaniini ainevahetushäirete diagnoosimine on alates eelmise sajandi 80ndate lõpust läbi viidud sünnitushaiglates vastsündinute massilise biokeemilise sõeluuringu riikliku programmi raames. Patogeneetilise ravina kasutatakse praegu dieetteraapiat fenüülalaniini sisalduse järsu piiramisega toidus, see tähendab köögiviljades, puuviljades mis tahes kujul ja vastsündinutel - spetsiaalsetes kunstlikes fenüülalaniinivabades (fenüülalaniini vanuse alammäär on 0,3). -0,5 g / päevas peavad kõik olema toidus normaalseks valgusünteesiks ja järsu kehakaalu languse ja üldise aminoatsiduuria vältimiseks) segud - valgu hüdrolüsaadid. Vastsündinute massilise biokeemilise sõeluuringu riiklik programm hõlmab tuvastatud patsientide tasuta ravi, st pere saab esimesel eluaastal lapsele vajalikus koguses kunstlikku piimasegu, mil toitumine on keskendunud peamiselt rinnapiimale, hiljem aga kunstlikku piimasegu. piimasegu antakse lastele täisväärtusliku toidulisandina Põhiline taimetoit. Nn fenüülalaniinivaba dieedi range järgimine on vajalik esimestest elupäevadest kuni 10-12 aastani – intelligentsuse kujunemise vanuseni. Ravi alustati, kui esimesed kliinilised ilmingud ilmnevad 2-4 kuu vanuselt, osutub normaalseks vaimseks arenguks ebaefektiivseks, kuna patoloogiliste metaboliitide mõju lapse kesknärvisüsteemile on juba toonud kaasa pöördumatuid muutusi, parandada saab ainult motoorset arengut ja patoloogiline protsess aeglustub. Siis on mõned toitumisvead võimalikud, kuid tervete inimestega laua jagamine on vastuvõetamatu. Dieedi rikkumisel võivad ilmneda mõned patoloogilised sümptomid: unehäired, ärrituvus, keskendumisvõime langus, mälu halvenemine, koolis või ülikoolis töövõime langus jne. Uuenenud toitumispiirangute taustal taastub järk-järgult normaalne heaolu.
PKU on geneetiliselt heterogeenne haigus. Juba on kirjeldatud umbes 10 erinevat geeni ja enam kui 200 mutatsiooni, mis põhjustavad hüperfenüülalanineemiat, millel on mitmekesine kliiniline pilt raskest pahaloomulisest vormist kuni kergete mööduvate seisunditeni ilma kliiniliste ilminguteta. Klassikaline PKU ensüümi fenüülalaniini hüdroksülaasi defektiga (geen paikneb kromosoomil 12) moodustab ligikaudu 98% kõigist haigusjuhtudest. Üks raskemaid PKU vorme on seotud ensüümi dihüdropteridiini reduktaasi defektiga (geen paikneb kromosoomil 4) ja on dieediresistentne, see tähendab, et ainult fenüülalaniini piiranguga dieedi mõju ei ilmne. Sel juhul on vajalik kombineeritud ravi kofaktori ja biogeensete amiinidega. Oluline on märkida, et fenüülalaniini hüdroksülaasi ensüümi aktiivsus, mis on 10% normaalsest, tagab normaalse somaatilise ja vaimse arengu ilma eridieedita (HFA). Kirjeldatud on HPA püsivaid kliinilisi kombinatsioone sklerodermiaga. On juhtumeid, kus PKU-ga (fenüülalaniini sisaldus veres üle 20 mg%) inimestel, kes ei puutunud kokku ühegi raviga, oli normaalne vaimne areng. Arendatakse ensüüm- ja geeniteraapiat.
Tänu PKU ravi edule on tervetel täiskasvanutel defektse geeni homosügootidel võimalus abielluda ja lapsi saada. Täheldati, et isased järglased olid terved (heterosügootid) või neil oli PKU (homosügootid) ja paljutõotav ravi dieediga. Naiste järglastel esines genotüübist olenemata emakasisene kasvupeetus, mikrotsefaalia, kaasasündinud südamerikked, vanusega arenev vaimne alaareng, mõnikord ka krambid või spastiline halvatus. Seda patoloogilist kompleksi määratleti kui "PKU mõju emale". Harva kirjeldatakse luustiku, seedetrakti, silmade, põrna ja kopsude väärarenguid ning sagedamini söögitoru atreesiat. Naistel, kellel on PKU, on suurenenud spontaansete abortide esinemissagedus. Hiljem leiti, et loote arengut mõjutab fenüülalaniini ja selle metaboliitide (ketohapete) kõrge kontsentratsioon ema veres. Et vältida "ema mõju" lootele, määratakse kõigile mõjutatud naistele range dieet koos fenüülalaniini järsu piiramisega. Pealegi märgitakse dieedi mõju ainult siis, kui naine hakkab seda järgima mitu kuud enne kavandatud viljastumist. Tegelikult peaks naine enne rasedust üle minema valguvabale dieedile ja alates raseduse algusest lisama dieeti minimaalse koguse fenüülalaniiniga valguhüdrolüsaate, mida kasutatakse PKU-ga vastsündinute dieetravis, ja jälgima pidevalt. fenüülalaniini tase veres, kuigi see kriteerium ei suuda täpselt ennustada lapse terviseprognoosi. Tuleb märkida, et isegi eliminatsioonidieedi järgimine ei taga tervete järglaste sündi, kuid see suurendab oluliselt sellise sündmuse tõenäosust. Meie riigis puudub riiklik programm PKU-ga rasedatele naistele, seetõttu ei pakuta selle kontingendi tasuta varustamist sobivate dieettoodetega. Sarnaseid probleeme mikrotsefaalia tekkega järglastel täheldatakse kliiniliselt tervetel HFA-ga naistel. Sellisel juhul on ravitaktika sama, mis PKU-ga naistel.
Monogeensed sündroomid ja haigused (MS) ehk geneetilised (nagu neid välismaal nimetatakse) haigused alluvad Mendeli pärilikkusele, need põhinevad üksikutel geeni- või punktmutatsioonidel. MB-d moodustavad olulise osa pärilikest patoloogiatest ja moodustavad tänapäeval enam kui 4500 haiguse. Kirjanduse andmetel avastatakse neid erinevates riikides 30-65 lapsel 1000 vastsündinu kohta, mis on 3,0-6,5% ning alla 5-aastaste laste kogusuremuse struktuuris moodustavad nad 10-14%.
Vaatamata üsna kõrgele meditsiiniliste ja bioloogiliste teadmiste tasemele on paljudel MB-del olulisi raskusi õigeaegse diagnoosimise ja tõhusa raviga ning need põhjustavad sageli patsientide elukvaliteedi märkimisväärset halvenemist, puude ja varajase surma.
Neid haigusi on palju ja neid iseloomustab väljendunud kliiniline polümorfism. Monogeensete haiguste klassifikatsioon põhineb mitmel põhimõttel:
* Juhtiva süsteemse patoloogia jaoks- elundi ja süsteemi tüübi järgi (vt 1. lisa);
* Vastavalt etioloogiale. Sel juhul on 2 haiguste klassi:
Väljakujunenud esmase molekulaarse (biokeemilise) defektiga haigused. Selliste haiguste arv kasvab pidevalt: kui 1990. aastal ulatus McKusicki kataloogi järgi sellesse klassi umbes 100 haigust, siis 1993. aasta lõpus oli neid juba 328 ja 2001. aastaks umbes 500 (10-11% haigestumist). kõik MB);
Tundmatu esmase molekulaarse (biokeemilise) defektiga haigused. Need haigused moodustavad umbes 90% kogu MB-st.
Esmane molekulaarne defekt hõlmab defektse geeni tuvastamist ja selle spetsiifiliste muutuste tüübi kindlaksmääramist, mille ilmnemine ja edasikandumine pärilikkuse teel määrab haiguse arengu, s.o. räägime muutustest geneetilises lookuses.
Esmane biokeemiline defekt tähendab lihtsa biokeemilise reaktsiooni (funktsiooni) taset, milles osaleb normaalse geeni valguprodukt ja mis on peamiselt häiritud valgu struktuuri vastava defekti tõttu.
* Pärimise tüübi järgi patoloogiline tunnus (vt jaotist "Meditsiinigeneetika meetodid"):
Autosoomne dominantne (D),
autosoomne retsessiivne (R),
Sugukromosoomiga seotud (X-sc) domineeriv ja retsessiivne
Mitokondriaalne.
Haigused on loetletud 2. lisas.
· Vastavalt ühe või teise vahetustüübi valdavale lüüasaamisele. Sellest põhimõttest tulenevalt nimetatakse paljusid ainevahetushäireid pärilikeks ainevahetushaigusteks (HMD). Nende hulgas on tuvastatud üle 700 vormi, sealhulgas 200 tuvastatud biokeemilise defektiga. NBOde hulgas on:
* aminohapete ainevahetuse haigused (PKU, türosinoos, alkaptonuuria, leukinoos jne);
* süsivesikute ainevahetuse haigused (galaktoseemia, glükogenoos, mukopolüsahharidoos);
* lipiidide ainevahetuse haigused (essentsiaalne perekondlik lipidoos, gangliosidoos, sfingolipidoos, tserebrosidoos jne);
* kortikosteroidide biosünteesi haigused (adrenogenitaalne sündroom, hüpoaldosteronism jne);
* puriini ja püramidiini metabolismi haigused (orootiline atsiduuria, podagra jne);
* porfüriini ja bilirubiini metabolismi haigused (Gilberti, Crigler-Najjari sündroomid, porfüüria jt);
* erütroonihaigused (Fanconi aneemia, hemolüütiline aneemia, glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkus jne);
* metallihaigused (Wilson-Konovalovi tõbi, Menkesi tõbi, perekondlik perioodiline halvatus jne);
* neerusüsteemide transpordihaigused (de Toni-Debreu-Fanconi tõbi, D-vitamiini suhtes resistentsed rahhiidid, tubulopaatiad jne);
* lümfotsüütide ja leukotsüütide haigused (adenosiindeaminaasi puudulikkus, septiline granulomatoos jne).
Lisaks on NBO raames eraldi säilitushaigused või tesaurusmoosid. See on rühm haigusi, mis on põhjustatud lüsosomaalsete ensüümide puudumisest ja mis avaldub teatud tüüpi ainete (tavaliselt reaktsioonide eelkäijad) järkjärgulise ladestumisega erinevate kudede rakkudes - glükogenoos, tserebrosidoos jne (kirjeldatud allpool).
Aminohapete ainevahetuse haigused
Peaaegu kõikidele selle rühma haigustele on iseloomulik pärilikkuse tüüp – autosoomne retsessiivne, s.t. Kahe kliiniliselt terve kandja (heterosügootide) järglastest on kahjustatud 25%.
Üldine biokeemiline tunnus on kudede atsidoos ja aminoatsiduuria(selle sümptomi järgi nimetatakse kogu haiguste rühma).
Mittespetsiifilised kliinilised tunnused: oksendamine, dehüdratsioon (mürgistuse sündroom), neuroloogilised häired - letargiline seisund või agitatsioon, konvulsiivne sündroom.
Vanusega ilmneb psühhomotoorse arengu hilinemine, varem omandatud oskuste taandareng, vaimne alaareng (isegi idiootsus) ja kehalise arengu hilinemine.
* Fenüülketonuuria (PKU) (E70.1)
(12q24.1 RAS, PKU1 või - dihüdropteridiinreduktaasi puudulikkuse korral - 4q15.1) Sagedus 1:10 000.
Laps sünnib tervena. Fenotüüpsed omadused: blondid juuksed, hele nahk, sinised silmad. PKU kliinilised sümptomid (vaimne alaareng, krambisündroom, hüperkinees, kõnnak, rätsepa rüht, kalduvus dermatiidile) ilmnevad 3-6 kuud pärast sündi.
PKU peamine biokeemiline marker - fenüülalaniini plasmakontsentratsiooni tõus (hüperfenüülalanineemia) - määratakse 3-4 päeva pärast toitmise algust.
Biokeemilised diagnostilised kriteeriumid:
Raietest (sõelkatse): roheline uriin;
Indikaatorpaberi testid biofan R abil;
Guthrie test;
Immunoensüümi meetod, kasutades Fluroscope aparaadi.
Plasma fenüülalaniini tase on üle 200 mg/l;
normaalne plasma türosiini tase;
Fenüülalaniini metaboliitide (fenüülpüroviinamari- ja hüdroksüfenüüläädikhapped) sisalduse suurenemine uriinis, hiirele sarnanev uriini lõhn;
Allaneelatud fenüülalaniini taluvuse vähenemine;
Normaalne tolerantsus tetrahüdrobiopteriini kofaktori suhtes.
Õigeaegne ravi (dieetteraapia) annab hea kliinilise efekti ja normaalse eluea.
* Leucinoos (vahtrasiirupi haigus) (E71.0)
(19q13.1, 1p31.2 – tüüp 2, 6p22.2 – tüüp 3) Sagedus 1:90 000 – 120 000.
Kliiniliselt avaldub haigus esimesel elunädalal oksendamise, kriiskava nutu ja iseloomuliku uriinilõhna ilmnemisega, mis meenutab vahtrasiirupi või köögiviljade keetmise lõhna. Sel juhul ilmnevad neuroloogilised sümptomid: kõõluste reflekside puudumine, lihaste hüpotoonia, generaliseerunud ja fokaalsed krambid, hingamisrütmi häired. Märgitakse aeglast psühhomotoorset arengut, millele järgneb vaimne alaareng. Võimalik on kooma areng ja varajane surm.
Haigus põhineb ensümaatilisel blokaadil hargnenud ahelaga aminohapete - leutsiini, isoleutsiini, valiini - dekarboksüülimisel. Nende AMK-de tase veres ja uriinis on suurenenud. Suurenenud ketohapete eritumine uriiniga.
Albinism.
Tavaline pärilik pigmentatsiooniviga, mis on sageli põhjustatud normaalseks melaniini moodustumiseks vajaliku ensüümi türosinaasi sünteesi defektist. Koos erinevate organite ja süsteemide kahjustustega moodustab see mitmeid pärilikke sündroome (Tsiprkovsky-Margolis, Wardenburg-Klein, Chediak-Higashi.
* Albinism totaalne (okulokutaanne) (E70.3) Sagedus 1:39 000
Naha, juuste, silmade ja värvi täielik depigmentatsioon on kõigil rassirühmadel sama ega muutu vanusega. Nahk ei pruunistu, ei ole absoluutselt nevi ega mingeid vanuselaike. Nüstagm, fotofoobia ja punane pupillide refleks on tugevalt väljendunud. Nägemisteravus on oluliselt vähenenud ja vanusega ei parane. Vastupidavus infektsioonidele väheneb. Võimalikud on epilepsia ja viljatus. Nahavähi eelsoodumus.
Traditsioonilised albinismi ravimeetodid on ebaefektiivsed. Ultraviolettkiirte eest kaitsmiseks on soovitatav kasutada erinevaid vahendeid.
* Türosineemia (E70.2)
(15q22.5 – I tüüp, 16q23.2 – II tüüp) Sagedus 1:900 000
Peamine defekt võib olla p-hüdroksüfenüülpüroviinamarihappe oksüdaasi puudulikkus, mis põhjustab türosineemiat ja türosinuuriat.
Üks kahest kliinilisest vormist, mis moodustab enamuse haigusjuhtudest, on äge vorm, mis algab 2-7 kuu vanuselt ja sureb enne 1 aastat. Peamised sümptomid:
Korduv palavik;
Neuroloogilised häired alates ülierutuvusest kuni letargiani;
Hepatosplenomegaalia koos kõhu mahu suurenemisega, tsirroosi areng;
Kehalise arengu aeglustumine.
Terminaalses staadiumis täheldatakse aneemiat, kollatõbe, melenat, hematuuriat, kõhulahtisust ja ekhümoosi.Kroonilises vormis täheldatakse rahhiidilaadsete haiguste ilminguid (osteoporoos, osteomalaatsia), seejärel areneb maksapuudulikkus. Vaimne alaareng ja neuroloogilised muutused ei ole püsivad nähud. Aminoatsiduuria. Oodatav eluiga on umbes 10 aastat.
Monogeensed haigused (MD) on organismi patoloogilised seisundid, mis on põhjustatud mis tahes geenimutatsioonidest (deletsioonid, dubleerimised, mikrosatelliidi korduste laienemised, nukleotiidide asendused, insertsioonid jne). See haiguste rühm on päritud, enamasti vastavalt Mendeli seadustele. Praegu on teada umbes 8 tuhat MZ-d. Umbes 1% vastsündinutel on monogeenne defekt. Mõnedel andmetel on alla 5-aastaste laste kogusuremuse struktuuris Tervishoiuministeeriumi osakaal 8-10%. Monogeensel patoloogial on oluline koht paljudes meditsiinivaldkondades – neuroloogias, psühhiaatrias, oftalmoloogias, dermatoloogias, ortopeedias, kardioloogias jne. Varem liigitati pärilikud haigused (isegi meditsiinitöötajate poolt) lootusetuteks, ravimatuteks ja diagnoosimatuteks. Tihti peavad koormatud pered tänapäevani kuulama selliseid nõuandeid nagu: "jooge värsket piima ja ärge kuskilt abi küsige, sest keegi ei aita." Õnneks esitatakse selliseid argumente üha harvemini.
Kaasaegse arstiteaduse ning sellega seotud loodus- ja täppisteaduste areng, eriti viimase kahe aastakümne jooksul, on võimaldanud läheneda monogeense patoloogia probleemidele suure lootusega. See on peamiselt tingitud molekulaarbioloogia edusammudest. Etiotroopsete (geeniteraapia) meetodite kasutamise osas MD ravis lähitulevikus on saadud julgustavaid tulemusi.
Klassifikatsioon:
1. Pärandi tüübi järgi:
Autosomaalse domineeriva pärilikkuse tüübiga MZ: Huntingtoni korea, neurofibromatoos, Marfani, Crouzoni, Holt-Orami sündroomid, PMD facioscapulohumeral, I tüüpi olivopontotserebellaarne atroofia, akondroplaasia jne;
MD autosomaalse retsessiivse pärilikkusega: enamik pärilikke ainevahetushaigusi (fenüülketonuuria, galaktoseemia, mukopolüsahharidoos jne), Friedreichi ataksia, I-III tüüpi spinaalne lihasatroofia, albinism jne;
X-seotud retsessiivse pärandusega MZ: Duchenne/Becker PMD, Emery-Dreyfus PMD, hemofiilia A ja B, Kennedy bulbospinaalne amüotroofia jne;
X-seotud domineeriva pärilikkusega MZ: Charcot-Marie-Toothi neuraalne amüotroofia, D-vitamiini suhtes resistentsed rahhiidid, pigmendipidamatuse sündroom jne;
MZ mitokondriaalse (ema) pärandiga: MELAS, Kearns-Sayre, Pearsoni, MERRF sündroomid jne.
2 . Sõltuvalt sellest, milline kehasüsteem on suuremal määral mõjutatud:
Närvisüsteemi haigused: neuromuskulaarsed, püramiid-, ekstrapüramidaal-, koordinatsioonisüsteemide kahjustused, leukodüstroofia jne;
Kardiovaskulaarsüsteemi haigused: hüperkolesteroleemia perekondlikud vormid, hüperlipoproteineemia, südame glükogenoos,
pärilik amüloidoos jne;
Hingamisteede haigused: idiopaatiline difuusne kopsufibroos, pärilik spontaanne pneumotooraks, isoleeritud kopsupõletik
hemosideroos jne;
Seedetrakti haigused: malabsorptsiooni sündroom, kaasasündinud kloriiddiarröa, kaasasündinud laktaasi puudulikkus, tsöliaakia ja
Sidekoe ja luustiku haigused: osteogenesis imperfecta, akondroplaasia, mitmesugused kondrodüstroofia vormid, sündroom
Ehlers-Danlos, mukopolüsahharidoos jne;
Naha ja selle lisandite haigused: palmoplantaarne keratoderma, pigmendipidamatuse sündroom, pigmentne kseroderma, ihtüoos, Bloomi sündroom jne;
Neerude ja kuseteede haigused: pärilik nefriit, polütsüstiline neeruhaigus, diabeet insipidus, neerutuubulaarne atsidoos jne;
Endokriinsete organite haigused: kaasasündinud hüpotüreoidism, hüpofüüsi kääbus, hüpertüreoidism jne;
Nägemisorganite haigused: kaasasündinud anoftalmia,
Kuulmisorganite haigused: päriliku kurtuse rahhilised tüübid, mikrotia sündroom koos väliskuulmekäigu atreesiaga jne;
Reproduktiivsüsteemi haigused jne.
3. Etioloogia järgi:
3.1. Väljakujunenud esmase geneetilise defektiga haigused (st sõltuvalt mutatsiooni tüübist). See põhimõte on kõige keerulisem, sest sama haigust võivad põhjustada sajad erinevad mutatsioonid (tsüstilise fibroosi puhul on tuvastatud umbes 1000 mutatsiooni varianti), kuid see on kõige täpsem. Praegu on väljakujunenud geneetilise defektiga haiguste osakaal väike, kuid see kasvab pidevalt (võib eeldada, et inimesel võib olla vähemalt 30-50 tuhat monogeenset haigust).
3.2. Tundmatu esmase geneetilise defektiga haigused, s.o. umbes 90% praegu teadaolevatest MH vormidest.
3.3. Väljakujunenud primaarse biokeemilise defektiga haigused, s.o sõltuvalt sellest, millise substraadi talitlus on rikutud (valk, ensüüm jne). See MH rühm, nagu ka eelmisel juhul, moodustab vähemuse haigustest - umbes 10%.
3.4. Tundmatu esmase biokeemilise defektiga haigused. Järgmisel kümnendil on plaanis uurida pärilike ainevahetushaiguste (NBD) põhirühma esmaseid biokeemilisi defekte.
Nende haiguste hulka kuuluvad monogeenne konditsioneeritud patoloogilised seisundid, mis on päritud vastavalt Mendeli seadustele.
Sõltuvalt vastavate geenide primaarsete produktide funktsionaalsest tähendusest jaotatakse geenihaigused pärilikeks ensüümsüsteemide häireteks (ensümopaatiad), verevalkude defektideks (hemoglobinopaatiad), struktuurvalkude defektideks (kollageenihaigused) ja ebaselgete geenihaigusteks. esmane biokeemiline defekt.
Ensümopaatiad. Ensümopaatia põhineb kas ensüümi aktiivsuse muutustel või selle sünteesi intensiivsuse vähenemisel. Mutantse geeni heterosügootsetes kandjates tagab normaalse alleeli olemasolu ligikaudu 50% ensüümi aktiivsuse säilimise võrreldes normaalseisundiga. Seetõttu avalduvad homosügootidel kliiniliselt pärilikud ensüümi defektid ja heterosügootidel avastatakse spetsiaalsete uuringute abil ebapiisav ensüümi aktiivsus.
Sõltuvalt rakkude metaboolse häire olemusest eristatakse ensümopaatiate hulgas järgmisi vorme.
1. Pärilikud süsivesikute ainevahetuse defektid (galaktoseemia – piimasuhkru ainevahetuse häire - laktoos; mukopolüsahhariidide rhidoos - polüsahhariidide lagunemise rikkumine).
2. Pärilikud lipiidide ja lipoproteiinide metabolismi defektid (sfingolipidoosid – struktuursete lipiidide lagunemise häired; vereplasma lipiidide metabolismi häired, millega kaasneb vere kolesterooli ja letsitiini sisalduse tõus või langus).
3. Aminohapete metabolismi pärilikud defektid (fenüülketonuuria - fenüülalaniini metabolismi häire (vt punkt 4.1); türosinoos - türosiini metabolismi häire; albinism - melaniini pigmendi sünteesi häire türosiinist jne).
4. Pärilikud defektid vitamiinide ainevahetuses (homotsüstinuuria – areneb vitamiinide B 6 ja B 12 koensüümi geneetilise defekti tagajärjel, pärilik autosoomselt retsessiivsel viisil).
5. Puriini ja pürimidiini lämmastikualuste metabolismi pärilikud defektid (Lesch-Nayani sündroom, mis on seotud ensüümi puudulikkusega, mis katalüüsib vabade puriini aluste muundumist nukleotiidideks, pärineb X-seotud retsessiivsel tüübil).
6. Pärilikud defektid hormoonide biosünteesis (adrenogenitaalne sündroom, mis on seotud androgeenide sünteesi kontrollivate geenide mutatsioonidega; munandite feminisatsioon, mille puhul androgeeniretseptoreid ei moodustu).
7. Erütrotsüütide ensüümide pärilikud defektid (mõne hemolüütiline mittesferotsüütiline aneemia, mida iseloomustab normaalne hemoglobiini struktuur, kuid glükoosi anaeroobses (hapnikuvaba) lagunemises osaleva ensüümsüsteemi rikkumine. Pärilik nii autosomaalse retsessiivse kui ka X korral -seotud retsessiivne tüüp).
Hemoglobinopaatiad. See on pärilike haiguste rühm, mis on põhjustatud hemoglobiini peptiidahelate esmasest defektist ja sellega seotud selle omaduste ja funktsioonide rikkumisest. Nende hulka kuuluvad methemoglobineemia, erütrotsütoos, sirprakuline aneemia, talasseemia (vt § 4.1).
Kollageenihaigused. Nende haiguste esinemine põhineb sidekoe kõige olulisema struktuurikomponendi kollageeni biosünteesi ja lagunemise geneetilistel defektidel. Sellesse rühma kuuluvad Ellersi-Danlose tõbi, mida iseloomustab suur geneetiline polümorfism ja mis on päritud nii autosoomselt domineerivalt kui ka autosoomselt retsessiivselt, Marfani tõbi, mis pärineb autosomaalselt domineeriva mustriga, ja mitmed muud haigused.
Tundmatu esmase biokeemilise defektiga pärilikud haigused. Valdav enamus monogeensetest pärilikest haigustest kuulub sellesse rühma. Kõige levinumad on järgmised.
1. Tsüstiline fibroos - esinevad sagedusega 1:2500 vastsündinut; on päritud autosoomselt retsessiivselt. Haiguse patogenees põhineb keha välissekretsiooninäärmete ja näärmerakkude pärilikul kahjustusel, nende koostises muutunud paksu sekretsioonil ja sellega kaasnevatel tagajärgedel.
2. Akondroplaasia - haigus 80–95% juhtudest, mis on põhjustatud äsja tekkivast mutatsioonist; päritud autosoomselt domineerival viisil; esineb sagedusega ligikaudu 1:100 000. See on luusüsteemi haigus, mille puhul kõhrekoe arengu kõrvalekaldeid täheldatakse peamiselt toruluude epifüüsides ja koljupõhja luudes (joonis 6.23). .
3. Lihasdüstroofiad(müopaatiad) - haigused, mis on seotud vööt- ja silelihaste kahjustusega. Erinevaid vorme iseloomustavad erinevad päranditüübid. Näiteks progresseeruv pseudohüpertroofiline Duchenne'i müopaatia pärineb X-seotud retsessiivsel viisil ja avaldub valdavalt poistel esimese elukümnendi alguses. Tuntud on autosoom-retsessiivsel teel pärilik pseudohüpertroofiline lihasdüstroofia, mis hakkab arenema esimese elukümnendi teisel poolel ja esineb võrdse sagedusega mõlemal sugupoolel. Õla- ja vaagnavöötme lihasdüstroofia: pärilik autosoomselt dominantselt jne.
Geenihaiguste geneetiline mitmekesisus. Inimeste pärilike haiguste uurimine näitab, et sageli on haiguse sarnane fenotüübiline ilming põhjustatud mitmest erinevast mutatsioonist. Seda nähtust kirjeldati esmakordselt 30ndatel. S. N. Davidenkov ja nimega pärilike haiguste geneetiline heterogeensus. Pärilike haiguste geneetilist heterogeensust võivad põhjustada mutatsioonid erinevates geenides, mis kodeerivad sama metaboolse raja ensüüme, aga ka sama geeni mutatsioonid, mis põhjustavad selle erinevate alleelide ilmnemist.
Eespool käsitletud pärilike haiguste hulgas eristuvad mukopolüsahharidoosid eriti suure geneetilise polümorfismi astmega, mille geneetilist heterogeensust seletatakse mitme mutatsiooniga 11-12 geenis, mis on seotud polüsahhariidide lagunemise ühise funktsiooniga. Kaasasündinud autosomaalset retsessiivset kurtuse vormi iseloomustab suur geneetiline heterogeensus, mille puhul eristatakse vähemalt 35 geneetiliselt erinevat, fenotüübiliselt sarnaste ilmingutega varianti.
Suured väljavaated geneetiliste haiguste päriliku heterogeensuse dešifreerimiseks avanevad seoses molekulaargeneetiliste meetodite kasutamisega nende otseseks analüüsiks DNA-sondide abil.
Pärilike haiguste kliiniline mitmekesisus. Pärilike haiguste kliinilise pildi mitmekesisus avaldub erinevuses haiguse alguse ajas, sümptomite spektris ja raskusastmes, kulgemises ja tulemustes erinevatel patsientidel. Näiteks autosoom-dominantselt pärilik Huntingtoni korea, mis mõjutab aju basaalganglioneid, hakkab kliiniliselt avalduma tahtmatute liigutustena erinevas vanuses, kuid sagedamini 40-45 aastaselt. Haiguse raskusaste on seotud ka kliinilise ilmingu alguse ajaga (vt 6.4.1.4).
Kliinilisest polümorfismist saame rääkida ainult geneetiliselt määratud päriliku vormiga seoses. Kliinilise polümorfismi põhjused võivad olla nii geneetilised kui ka keskkondlikud. Geneetilised põhjused hõlmavad modifikaatorite geenide mõju patoloogiliselt muutunud geeni avaldumisele ning selle ja teiste geenide vahelist erinevate interaktsioonide kompleksset süsteemi. Lisaks võib pärilike haiguste kliiniliste ilmingute mitmekesisus sõltuda keskkonnateguritest, milles organism areneb ja mis mõjutab patoloogiliselt muutunud geenide ekspressiooni.
Monogeensed haigused on põhjustatud mutatsioonidest või ühe geeni puudumisest. Mutatsioonid võivad hõlmata ühte või mõlemat alleeli. Kliinilised ilmingud tekivad geneetilise teabe puudumise või defektse teabe rakendamise tagajärjel. Monogeenseid haigusi uuritakse täielikult kooskõlas Mendeli seadustega (autosoomne või X-seotud). Tuntakse umbes 5000 monogeenset haigust, enam kui pooled on päritud autosomaalselt dominantselt.
Sellesse haiguste rühma kuuluvad:
- -- neurofibromatoos (Recklinghauseni tõbi), mille puhul närvisüsteem on kõige rängemalt kahjustatud;
- - müotooniline düstroofia koos müotooniaga, lihasnõrkus, katarakt, südame rütmihäired, glükoositaluvuse häired, vaimne alaareng;
- -- Marfani sündroom on pärilik sidekoehaigus. Kõige spetsiifilisemad nähud on luustiku häired, läätse luksatsioon, südame-veresoonkonna muutused, kõvakesta ektaasia;
- -- Ehlers-Danlos sündroom -- sidekoe kaasasündinud hüperekstensiivsus, mis on tingitud kollageeni sünteesi kahjustusest, mis on põhjustatud mutatsioonidest erinevates kollageeni geenides;
- -- fenüülketonuuria, mis on seotud maksaensüümi fenüülalaniini hüdroksülaasi defitsiidiga, mille lookus asub 12. kromosoomi pikal käel. Fenüülketonuuriaga lapsed sünnivad tervena, kuid esimestel nädalatel pärast sündi tänu fenüülalaniini tarbimisele organismis. keha koos emapiimaga, arenevad haiguse kliinilised ilmingud: suurenenud erutuvus, hüperrefleksia, suurenenud lihastoonus, konvulsiivsed epileptiformsed krambid; Lapsel on "hiire" lõhn. Hiljem areneb vaimne alaareng ja mikrotsefaalia;
- -- tsüstiline fibroos (tsüstiline fibroos), mis põhineb kloori ja naatriumiioonide rakumembraanide kaudu transpordi rikkumisel (tsüstilise fibroosi geen paikneb kromosoomil 7), mis põhjustab kloriidide liigset eritumist. Kõhunäärme endokriinse osa, bronhide epiteeli ja seedetrakti limaskesta rakkudes esineb paksu lima hüpersekretsioon;
- -- adrenogenitaalne sündroom (neerupealise koore kaasasündinud hüperplaasia) kuulub steroidhormoonide sünteesi pärilike häirete rühma. Kõige sagedasem kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia vorm on 21-hüdroksülaasi puudulikkus, geen paikneb 6. kromosoomi lühikesel käel;
- -- Duchenne'i müopaatia, mis on põhjustatud valgu düstrofiini sünteesi eest vastutava geeni mutatsioonist (geen asub X^21 lookuses). Haigus avaldub progresseeruva lihasnõrkuse, düstroofia ja üksikute lihaskiudude nekroosina;
- -- hemofiilia A on X-seotud haigus, geen asub X28 lookuses, geenimutatsioon põhjustab VIII faktori puudulikkust. Kliinilisteks ilminguteks on halvenenud hemostaas ja suurenenud hüübimisaeg.
Polügeensed haigused on põhjustatud erinevate lookuste alleelide teatud kombinatsioonide ja eksogeensete tegurite koosmõjust. Haigusi kontrollib mitu geeni korraga, need ei allu Mendeli seadustele ega vasta klassikalistele autosomaalse dominantse, autosoom-retsessiivse ja X-seotud pärilikkuse tüüpidele. Tunnuse avaldumine sõltub suuresti eksogeensetest teguritest. Polügeensete haiguste geneetiline risk sõltub suuresti perekondlikust eelsoodumusest ja haiguse tõsidusest vanematel. Polügeensete haiguste geneetiline risk arvutatakse empiiriliste riskitabelite abil. Prognoosi määramine on sageli keeruline.
Marfani sündroom.
Geenihaiguste kliiniku ja geneetika näitena vaatleme mõnda nosoloogilist vormi üksikasjalikumalt.
Marfani sündroom on pärilik domineeriv sidekoehaigus. Sündroomi kliinilise identifitseerimise tegi V. Marfan 1886. aastal. Marfani sündroomi põhjustavad fibrilliini geeni mutatsioonid, mis põhjustavad selle sünteesi häireid. Nende geenihäirete tuvastamine võimaldab läbi viia molekulaargeneetilist diagnostikat, sealhulgas sünnieelset. Marfani sündroomi sümptomid on mitmesüsteemsete kahjustuste korral erinevad. Kursuse raskusastme kliiniline polümorfism väljendub märkimisväärselt: kergetest vormidest, mida on raske normist eristada, kuni invaliidistuni. Marfani sündroomi kõige spetsiifilisemad tunnused on luustiku häired, läätse luksatsioon, muutused südame-veresoonkonna süsteemis ja kõva ektaasia.
Iseloomulikud kahjustused:
Locomotoorseid kahjustusi iseloomustab arahnodaktiilia; pikad, pikad jäsemed; seljaaju deformatsioon (skolioos, rindkere lordoos, hüperküfoos); rindkere seina deformatsioon (pressitud või "kana" rinnad), liigeste ebanormaalne liikuvus (hüpermobiilsus või kontraktuur); lame jalg; kõrge kaarjas taevas; ülemise astabuli väheareng või silmade lihase kahjustus avaldub lisaks läätse nihestusele ka lühinägelikkuse, suure ja lapik sarvkesta näol. Kardiovaskulaarsel uuringul tuvastatakse aordi- ja mitraalregurgitatsioon, mitraalklapi prolaps, tõusev aordi aneurüsm ja aordi dissektsioon. Närvisüsteemi uurimisel - juba mainitud, kõvakesta ektaasia, sealhulgas lumbosakraalne meningotseel ja muud arenguanomaaliad. Kui haigus esineb vaieldamatult esimese astme sugulastel, saab diagnoosi panna, kui patsiendil on haiguse ilmingud kahes või enamas süsteemis, sealhulgas spetsiifilistes (läätse luksatsioon, aordi dilatatsioon ja dissektsioon, duraalne ektaasia ). Haigete esimese astme sugulaste kahtlemata puudumisel tehakse diagnoos tingimusel, et avastatakse luustiku häired ja patoloogilises protsessis on kaasatud vähemalt kaks muud süsteemi, sealhulgas üks kõige spetsiifilisemate ilmingutega. Marfani sündroomi esinemissagedus elanikkonnas on 1:10000-1:15000. Haiguse esinemissageduses ja kliinilises pildis ei esinenud populatsiooni ega etnilisi erinevusi. Marfani sündroom on tüüpiline autosoomne dominantne haigus, mida on kliiniliselt ja geneetiliselt hästi uuritud. Kliiniline polümorfism on väga väljendunud, kuid selle põhjused on ebaselged. Isa vanuse kasvades (eriti pärast 35. eluaastat) suureneb Marfani sündroomiga lapse saamise tõenäosus.
Fenüülketonuuria
Fenüülketonuuria on autosoomne retsessiivne aminohapete metabolismi haigus. Kliiniliselt eraldas fenüülketonuuria iseseisva vormina 1934. aastal A. Fehling. Patoloogilised ilmingud on seotud maksaensüümi fenüülalaniini hüdroksülaasi puudulikkusega.
Etioloogia. Patogenees.
Ensüümipuudus põhjustab fenüülalaniini türosiiniks hüdroksüülimise protsessi katkemist. Selle tagajärjeks on fenüülalaniini kuhjumine veres suurtes kontsentratsioonides (fenüülalanineemia), fenüülpüroviinamari-, fenüüläädik- ja fenüülpiimhappe liigse koguse moodustumine ning kesknärvisüsteemi aksoni ümber paikneva müeliinkesta moodustumise katkemine. Lisaks on fenüülalaniini kõrgel kontsentratsioonil pärssiv toime mitmetele ensüümsüsteemidele, mis osalevad teiste aminohapete metabolismis. Fenüülketonuuriaga lapsed sünnivad tervetena, kuid esimestel elukuudel arenevad emapiima kaudu organismi sattudes fenüülalaniini kliinilised ilmingud: suurenenud erutuvus, hüperrefleksia, lihastoonuse tõus, treemor, krambid epileptiformsed krambid ja iseloomulik "hiire" lõhn. Hiljem areneb vaimne alaareng ja mikrotsefaalia. Kuna fenüülalaniini metabolismi häire põhjustab türosiini taseme langust, on haiguse üheks ilminguks melaniini moodustumise taseme langus või lakkamine, mistõttu patsientidel väheneb naha, juuste ja silma vikerkesta pigmentatsioon. Haiguse kulg on progresseeruv. Kui seda ei ravita, võib vaimne alaareng muutuda tõsiseks. Diagnoos tehakse kliinilise pildi ja uriini biokeemilise uuringu (fenüülpüroviinhappe tuvastamine) ja vere (hüperfenüülalanineemia) põhjal.
Fenüülketonuuria varajane diagnoosimine ja ennetav ravi (dieet) takistavad haiguse kliinilise pildi kujunemist. Fenüülketonuuria geneetika on hästi uuritud. Aasta pärast haiguse kliinilist kirjeldust tõestas L. Penrose pärilikkuse autosoom-retsessiivset olemust. Fenüülketonuuria geen (fenüülalaniini hüdroksülaas) asub kaheteistkümnenda kromosoomi pikas harus. Enamiku perede jaoks on võimalik molekulaargeneetiline sünnieelne diagnoos ja heterosügootide tuvastamine. Fenüülketonuuria populatsioonigeneetika, nagu enamik autosoomseid retsessiivseid haigusi, on keeruline. Haiguse esinemissagedus Euroopa riikides on keskmiselt 1:10 000 vastsündinut, heterosügootide esinemissagedus 1:100.
Downi sündroom.
Vaatame mõningaid kromosomaalseid haigusi. Downi sündroom, 21. trisoomia, on kõige levinum ja kõige paremini uuritud kromosomaalne haigus. Downi sündroomiga laste sündimuskordaja on ligikaudu 1:750 ning neil ei ole ajalisi, etnilisi ega geograafilisi erinevusi ega samaealisi vanemaid. Vanusega (suuremal määral ema ja vähemal määral isa) suureneb selle patoloogiaga lapse saamise tõenäosus oluliselt ja 45-aastaselt on see umbes 3%. Downi sündroomi tsütogeneetilised variandid on erinevad. Enamikul juhtudest on täielik trisoomia 21, mis on tingitud meioosi kromosoomide lahknemisest. Koos sellega esineb regulaarse trisoomia juhtumeid, mis on seotud 21. kromosoomi translokatsiooniga teise – 21., 22., 13., 14. või 15. kromosoomi. Peaaegu 50% translokatsioonivormidest on päritud kandja vanematelt ja 50% on äsja tekkinud mutatsioonid. Poiste ja tüdrukute suhe Downi sündroomiga vastsündinute seas on 1:1. Downi sündroomi kliiniline pilt on mitmekesine: kaasasündinud väärarengud, närvisüsteemi sünnijärgse arengu häired, immuunpuudulikkused ja muud kõrvalekalded. Paljud sümptomid on märgatavad juba lapse sündimisel ja ilmnevad hiljem veelgi selgemalt. Kraniofatsiaalsed düsmorfiad hõlmavad mongoloidset silmakuju, ümmargust lapik nägu, lamedat nina seljaosa, suurt keelt, brahütsefaalia ja deformeerunud kõrvu. Iseloomulik on ka lihaste hüpotoonia ja liigeste lõtvus.
Sageli diagnoositakse kaasasündinud südamerikkeid ja klinodaktiiliat. Dermatoglüüfides on muutusi nelja sõrme ehk “ahvi” voldi kujul peopesal, väikesel sõrmel kolme nahavoldi asemel kaks. Iseloomulik madal kasv (20 cm alla keskmise). Downi sündroomi diagnoos tehakse kliiniliselt, tuginedes mitmete sümptomite kombinatsioonile. Olulisemad neist on: näoprofiili lamenemine (90%), imemisrefleksi puudumine (85%), liigne nahk kaelal (80%), mongoloidne silmade kuju (80%), lihaste hüpotoonia (80%). , lahtised liigesed (80%). ), düsplastiline vaagen (70%), deformeerunud kõrvad (40%), väikese sõrme klinodaktiilia (60%), neljakohaline painutusvolt (ristjoon) peopesal (40%) . Diagnoosimisel on suur tähtsus lapse vaimse ja füüsilise arengu hilinemisel. Vaimne alaareng võib ulatuda imbetsiilsuseni ja laste IQ on väga erinev (IQ on vahemikus 25–75). Downi sündroomiga patsiendid põevad sageli kopsupõletikku ja neil on lapsepõlves rasked infektsioonid. Nad on alakaalulised. Siseorganite kaasasündinud defektid ja immuunsüsteemi puudulikkus põhjustavad sageli surma esimese 5 eluaasta jooksul. Diferentsiaaldiagnostika viiakse läbi muude kromosoomianomaaliate vormide ja kaasasündinud hüpotüreoidismiga. Tsütogeneetiline uuring on näidustatud nii Downi sündroomi kahtluse kui ka kliiniliselt kindlaks tehtud diagnoosi korral. Viimasel juhul on see vajalik tulevaste laste tervise ennustamiseks lapse vanemate ja nende sugulaste seas. Downi sündroomiga laste ravi on mitmetahuline ja mittespetsiifiline. Kaasasündinud südamerikked kõrvaldatakse kiiresti. Pidevalt viiakse läbi üldist tugevdavat ravi ja kaitset kahjulike keskkonnategurite eest. Paljud 21. trisoomiaga patsiendid suudavad elada iseseisvat elu, omandada lihtsad elukutsed ja luua pere.
Patau sündroom
Patau sündroom – trisoomia 13. kromosoomil, isoleeriti iseseisva nosoloogilise vormina 1960. aastal kaasasündinud väärarengutega laste geeniuuringu tulemusena. Trisoomia 13 lihtsad ja translokatsioonilised vormid on tuvastatud, kuid kliiniliselt ja patoloogiliselt on need eristamatud. Patau sündroomi esinemissagedus vastsündinutel on 1:6000. Selle patoloogia sugude suhe on 1:1 lähedal. Patau sündroomiga loote kandmisel on tavaline tüsistus polühüdramnion (50%). Haigust iseloomustavad mitmed rasked väärarengud ajus, kolju aju- ja näoosades ning siseorganites. Kolju ümbermõõt on tavaliselt vähenenud, otsmik on kaldus, madal; palpebraalsed lõhed on kitsad, ninasild on vajunud, kõrvad madalad ja deformeerunud (80%). Tüüpiline sümptom on huule- ja suulaelõhe (70%). Siseorganite defekte leitakse alati erinevates kombinatsioonides: südamerikked (80%), soolestiku mittetäielik rotatsioon (40%), neerutsüstid (42%), sisemiste suguelundite anomaaliad (73%), kõhunäärme defektid (43%). . Sageli täheldatakse käte polüdaktüüliat (50%) ja nende paindeasendit (44%). Patau sündroomiga lastel on peaaegu alati sügav idiootsus. Kliiniline diagnoos põhineb iseloomulike väärarengute kombinatsioonil. Otsustavaks teguriks diagnoosimisel on aga kromosoomide uurimine. Tsütogeneetilised uuringud on näidustatud kõigil juhtudel, ka surnud patsientidel, et teha prognoos pere tulevaste laste kohta. Terapeutilised meetmed on mittespetsiifilised: üldine tugevdav ravi, hoolikas hooldus, külmetus- ja nakkushaiguste ennetamine. Raskete kaasasündinud väärarengute tõttu sureb enamik Patau sündroomiga lapsi esimestel elunädalatel või -kuudel, kuid mõned patsiendid elavad kuni mitu aastat.
Klinefelteri sündroom.
Klinefelteri sündroom kuulub sugukromosoomide polüsoomide rühma. Haigus hõlmab polüsoomia juhtumeid, mille puhul on vähemalt kaks X-kromosoomi ja vähemalt üks Y-kromosoom. Kõige tavalisem (ligikaudu 1:600) Klinefelteri sündroom esineb komplektiga 47,XXY. See sündroom on ka kliiniliselt kõige tüüpilisem. Suure hulga X- ja Y-kromosoomidega polüsoomivariandid (XXXY, XYY, XXXXY, XXYY) on haruldased. Y-kromosoomi olemasolu määrab meessoo kujunemise. Kuni puberteedieani arenevad poisid peaaegu normaalselt. Lisa-X-kromosoomi põhjustatud geneetiline tasakaalustamatus avaldub kliiniliselt puberteedieas munandite vähearenenud ja meeste sekundaarsete seksuaalomaduste vormis. Klinefelteri sündroomiga mehed on tavaliselt pikka kasvu, asteenilise või eunuhhoidse kehaehitusega ning kehvad näo-, kaenla- ja häbemekarvad. Avastatakse kerge ja mõõdukas vaimne alaareng, veerandil juhtudest günekomastia. Patsiendid on viljatud (asoospermia, oligospermia).
Shereshevsky-Turneri sündroom.
Shereshevsky-Turneri sündroom on elussündinu ainus monosoomia vorm. Sündroomi tsütogeneetika on mitmekesine. Rohkem kui pooltel selle sündroomiga patsientidest on X-kromosoomil lihtne täielik monosoomia (45, X). Muudel juhtudel täheldatakse mosaiikvorme ja haruldasemaid vorme koos X-kromosoomide struktuursete kõrvalekalletega (deletsioon, translokatsioon ja muud anomaaliad). Kliiniliselt avaldub Shereshevsky-Turneri sündroom järgmiste sümptomitega. Reproduktiivsüsteemis esineb kas sugunäärmete täielik puudumine (agenees) või emaka ja munajuhade hüpoplaasia, primaarne amenorröa, östrogeeni puudumine ja seksuaalne infantilism. Kardiovaskulaarsüsteemi ja neerude töös on mitmesuguseid defekte. Intelligentsus ei vähene, kuid patsientidel on emotsionaalne ebastabiilsus ja vaimsete protsesside infantiilsus. Patsientide välimus on omapärane. Märgitakse iseloomulikke sümptomeid: lühike kael liigse naha ja tiibadetaoliste voldikutega; noorukieas tuvastatakse sekundaarsete seksuaalomaduste kasvu- ja arengupeetus; Täiskasvanutele on iseloomulikud luustiku häired, näo-kraniofatsiaalne düsmorfia, põlve- ja küünarliigeste valgushälve, kõrvade madal asend, keha ebaproportsioonid (lühikesed jalad, suhteliselt lai õlavööde, kitsas vaagen). Täiskasvanud patsientide pikkus on 20-30 cm alla keskmise. Shereshevsky-Turneri sündroomiga patsientide ravi on kompleksne ja hõlmab rekonstruktiivset ja plastilist kirurgiat, hormoonravi (östrogeenid, kasvuhormoon) ja psühhoteraapiat.
Nutu kassi sündroom.
Cri-cat sündroom on osaline monosoomia 5. kromosoomi lühikesel käel (5p-). Sündroomi põhjustab 5. kromosoomi lühikese käe deletsioon. Selle kromosoomianomaaliaga lastel on ebatavaline nutt, mis kõlab nagu nõudlik kassi mjäu või nuttu. Sündroomi esinemissagedus on deletsioonisündroomide puhul üsna kõrge – 1:45000. Tsütogeneetiliselt tuvastatakse enamikul juhtudel deletsioon 5. kromosoomi lühikese käe ühe kolmandiku kuni poole kaotusega; harvemini täheldatakse lühikese käe täielikku kadumist. Sündroomi kliinilise pildi kujunemisel ei ole oluline mitte kaotatud ala suurus, vaid konkreetne ebaoluline kromosoomi fragment. Sündroomi kliiniline pilt on üksikutel patsientidel üsna erinev, sõltuvalt elundite kaasasündinud väärarengute kombinatsioonist. Kõige iseloomulikum märk - "kassi nutt" - on põhjustatud muutustest kõris. Enamikel patsientidel on teatud muutused koljus ja näos: kuukujuline nägu, mikrotsefaalia, mikrogeenid, anti-mongoloidsed silmakujud, kõrge suulae, lame ninaselg, kõrvade deformatsioon. Lisaks on kaasasündinud südame-, lihas-skeleti- ja siseorganite defektid. Kliiniliste sümptomite raskusaste muutub vanusega. Vanusega kaovad "kassi nutt", lihaste hüpotoonia, kuukujuline nägu ning mikrotsefaalia ilmneb selgemalt, psühhomotoorne alaareng ja strabismus progresseeruvad. Patsientide oodatav eluiga sõltub kliinilise pildi kui terviku tõsidusest, siseorganite (peamiselt südame) kaasasündinud defektide raskusest, osutatava arstiabi tasemest ja igapäevaelust. Enamik patsiente sureb esimesel elukümnendil. Kõikidel juhtudel on patsientidele ja nende vanematele näidustatud tsütogeneetiline uuring.
