Farmakoloogiline rühm - insuliinid. Insuliinid Insuliini füüsikalised omadused

Insuliin on valk, mis koosneb kahest peptiidahelast A(21 aminohapet) ja IN(30 aminohapet), mis on seotud disulfiidsildadega. Kokku sisaldab küps iniminsuliin 51 aminohapet ja selle molekulmass on 5,7 kDa.

Süntees

Insuliini sünteesitakse kõhunäärme β-rakkudes preproinsuliini kujul, mille N-otsas on 23 aminohappest koosnev terminaalne signaaljärjestus, mis toimib kogu molekuli juhina endoplasmaatilise õõnsusse. võrkkest. Siin lõigatakse terminaalne järjestus koheselt ära ja proinsuliin transporditakse Golgi aparaati. Selles etapis sisaldab proinsuliini molekul Kett, B-kett Ja C-peptiid(Inglise) ühendamine– sideaine). Golgi aparaadis pakitakse proinsuliin sekretoorseteks graanuliteks koos hormooni "küpsemiseks" vajalike ensüümidega. Kui graanulid liiguvad plasmamembraani poole, tekivad disulfiidsillad, ühendav C-peptiid (31 aminohapet) lõigatakse välja ja moodustub valmis molekul insuliini. Valmis graanulites on insuliin kristallilises olekus heksameeri kujul, mis moodustub kahe Zn 2+ iooni osalusel.

Sünteesi ja sekretsiooni reguleerimine

Insuliini sekretsioon toimub pidevalt ja umbes 50% β-rakkudest vabanevast insuliinist ei ole seotud toidu tarbimise ega muude mõjudega. Päeva jooksul eritab kõhunääre ligikaudu 1/5 selles sisalduvast insuliinist.

Peamine stimulant insuliini sekretsioon on vere glükoosikontsentratsiooni tõus üle 5,5 mmol/l, sekretsioon saavutab maksimumi 17-28 mmol/l juures. Selle stimulatsiooni tunnuseks on insuliini sekretsiooni kahefaasiline suurenemine:

• esimene faas kestab 5-10 minutit ja hormooni kontsentratsioon võib tõusta 10 korda, misjärel selle kogus väheneb,
• teine ​​faas algab ligikaudu 15 minutit pärast hüperglükeemia algust ja jätkub kogu selle perioodi vältel, mis viib hormoonide taseme tõusuni 15-25 korda.

Mida kauem püsib veres kõrge glükoosikontsentratsioon, seda suurem on insuliini sekretsioonis osalevate β-rakkude arv.

Sünteesi esilekutsumine insuliini tootmine toimub hetkest, mil glükoos rakku siseneb, kuni insuliini mRNA translatsioonini. Seda reguleerib insuliini geeni suurenenud transkriptsioon, insuliini mRNA suurenenud stabiilsus ja insuliini mRNA suurenenud translatsioon.

Sekretsiooni aktiveerimine insuliini

1. Pärast glükoosi sisenemist β-rakkudesse (GluT-1 ja GluT-2 kaudu) fosforüülitakse see heksokinaas IV poolt (glükokinaas, glükoosi suhtes madal afiinsus),
2. Järgmiseks oksüdeeritakse glükoos aeroobselt ja glükoosi oksüdatsiooni kiirus sõltub lineaarselt selle kogusest,
3. Selle tulemusena tekib ATP, mille kogus sõltub otseselt ka glükoosi kontsentratsioonist veres,
4. ATP akumuleerumine stimuleerib K + ioonikanalite sulgumist, mis viib membraani depolarisatsioonini,
5. Membraani depolariseerumine toob kaasa pingest sõltuvate Ca 2+ kanalite avanemise ja Ca 2+ ioonide sissevoolu rakku,
6. Sissetulevad Ca 2+ ioonid aktiveerivad fosfolipaasi C ja käivitavad kaltsium-fosfolipiidi signaali ülekandemehhanismi DAG ja inositooltrifosfaadi (IP 3) moodustumisega.
7. IF 3 ilmumine tsütosooli avab Ca 2+ kanalid endoplasmaatilises retikulumis, mis kiirendab Ca 2+ ioonide kuhjumist tsütosoolis,
8. Ca 2+ ioonide kontsentratsiooni järsk tõus rakus toob kaasa sekretoorsete graanulite liikumise plasmamembraanile, nende sulandumise sellega ja küpsete insuliinikristallide eksotsütoosi väljapoole,
9. Järgmiseks kristallid lagunevad, Zn 2+ ioonid eralduvad ja aktiivsed insuliinimolekulid sisenevad vereringesse.

Insuliini sünteesi rakusisese reguleerimise skeem glükoosi osalusel

Kirjeldatud juhtmehhanismi saab reguleerida ühes või teises suunas mitmete muude tegurite mõjul, näiteks aminohapped, rasvhapped, hormoonid Seedetrakt ja muud hormoonid, närviregulatsioon.

Aminohapetest mõjutab hormoonide sekretsiooni enim lüsiin Ja arginiin. Kuid iseenesest ei stimuleeri nad sekretsiooni, nende toime sõltub hüperglükeemia olemasolust, st. aminohapped ainult võimendavad glükoosi toimet.

Vabad rasvhapped on ka tegurid, mis stimuleerivad insuliini sekretsiooni, kuid ka ainult glükoosi juuresolekul. Hüpoglükeemia ajal on neil vastupidine toime, mis pärsib insuliini geeni ekspressiooni.

Insuliini sekretsiooni positiivne tundlikkus seedetrakti hormoonide toimele on loogiline - inkretiinid(enteroglükagoon ja glükoosist sõltuv insulinotroopne polüpeptiid), koletsüstokiniin, sekretiin, gastriin, mao inhibeeriv polüpeptiid.

Kliiniliselt oluline ja mõnevõrra ohtlik on insuliini sekretsiooni suurenemine pikaajalise kokkupuute korral kasvuhormoon, ACTH Ja glükokortikoidid, östrogeen, progestiinid. See suurendab β-rakkude ammendumise, insuliini sünteesi vähenemise ja insuliinisõltuvuse tekke riski. suhkurtõbi. Seda võib täheldada, kui neid hormoone kasutatakse ravis või nende hüperfunktsiooniga seotud patoloogiate korral.

Pankrease β-rakkude neuraalne regulatsioon hõlmab adrenergiline Ja kolinergiline määrus. Igasugune stress (emotsionaalne ja/või füüsiline stress, hüpoksia, hüpotermia, vigastused, põletused) suurendab sümpaatilise närvisüsteemi aktiivsust ja pärsib α 2 -adrenergiliste retseptorite aktiveerumise tõttu insuliini sekretsiooni. Teisest küljest põhjustab β2-adrenergiliste retseptorite stimuleerimine sekretsiooni suurenemist.

Samuti suureneb insuliini sekretsioon n.vagus , omakorda hüpotalamuse kontrolli all, mis on tundlik vere glükoosisisalduse suhtes.

Sihtmärgid

Insuliini retseptoreid leidub peaaegu kõigis keharakkudes, välja arvatud närvirakud, kuid erinevas koguses. Närvirakud neil ei ole insuliini retseptoreid, sest viimane lihtsalt ei tungi läbi hematoentsefaalbarjääri.

Suurimat retseptorite kontsentratsiooni täheldatakse hepatotsüütide (100-200 tuhat raku kohta) ja adipotsüütide (umbes 50 tuhat raku kohta) membraanil, skeletilihasrakus on umbes 10 tuhat retseptorit ja erütrotsüütidel ainult 40 retseptorit raku kohta.

Toimemehhanism

Kui insuliin seondub retseptoriga, aktiveerub see ensümaatiline domeen retseptor. Kuna tal on türosiinkinaas aktiivsus, fosforüleerib see rakusiseseid valke – insuliiniretseptori substraate. Edasise arengu määravad kaks suunda: MAP kinaasi rada ja fosfatidüülinositool-3-kinaasi toimemehhanismid.

Kui see on aktiveeritud fosfatidüülinositool-3-kinaas mehhanismi tulemused kiired efektid– GluT-4 aktiveerumine ja glükoosi sisenemine rakku, muutused “metaboolsete” ensüümide – TAG lipaasi, glükogeeni süntaasi, glükogeeni fosforülaasi, glükogeeni fosforülaasi kinaas, atsetüül-SCoA karboksülaas jt – aktiivsuses.

Rakendamisel MAP kinaas mehhanism (inglise) mitogeen-aktiveeritud valk) on reguleeritud aeglased efektid– rakkude proliferatsioon ja diferentseerumine, apoptoosi ja apoptoosivastased protsessid.

Kaks insuliini toimemehhanismi

Insuliini toime kiirus

Insuliini bioloogilised toimed jagunevad vastavalt arengu kiirusele:

Väga kiired efektid (sekundites)

Need mõjud on seotud muutustega transmembraansed transpordid:

1. Na + /K + -ATPaasi aktiveerimine, mis põhjustab Na + ioonide vabanemist ja K + ioonide sisenemist rakku, mis viib hüperpolarisatsioon insuliinitundlike rakkude membraanid (va hepatotsüüdid).

2. Na + /H + soojusvaheti aktiveerimine paljude rakkude tsütoplasmaatilisel membraanil ja H + ioonide vabanemine rakust Na + ioonide vastu. See toime on oluline 2. tüüpi suhkurtõve arteriaalse hüpertensiooni patogeneesis.

3. Membraani Ca 2+ -ATPaasi inhibeerimine viib Ca 2+ ioonide retentsioonini raku tsütosoolis.

4. Glükoosi transporteri GluT-4 vabanemine müotsüütide ja adipotsüütide membraanile ning glükoosi transportimise mahu suurenemine rakku 20-50 korda.

Kiired efektid (minutid)

Kiired efektid hõlmavad kiiruse muutmist fosforüülimine Ja defosforüülimine metaboolsed ensüümid ja reguleerivad valgud.

Maks

• pidurdamine adrenaliini ja glükagooni (fosfodiesteraasi) mõju,
• kiirendus glükogenogenees(glükogeensüntaas),
• aktiveerimine glükolüüs
• püruvaadi muundamine atsetüül-SCoA(PVC dehüdrogenaas),
• kasu rasvhapete süntees(atsetüül-SCoA karboksülaas),
• moodustamine VLDL,
• edendamine kolesterooli süntees(HMG-SCoA reduktaas),

Lihased

• pidurdamine adrenaliini (fosfodiesteraasi) mõju,
• GluT-4),
• stimuleerimine glükogenogenees(glükogeensüntaas),
• aktiveerimine glükolüüs(fosfofruktokinaas, püruvaadi kinaas),
• püruvaadi muundamine atsetüül-SCoA(PVC dehüdrogenaas),
• suurendab neutraalide transporti aminohapped lihastesse
• stimuleerib saade(ribosomaalsete valkude süntees).

Rasvkude

• stimuleerib glükoosi transporti rakkudesse (aktiveerimine Glut-4),
• aktiveerib rasvhapete ladestumist kudedes ( lipoproteiini lipaas),
• aktiveerimine glükolüüs(fosfofruktokinaas, püruvaadi kinaas),
• kasu rasvhapete süntees(atsetüül-SCoA karboksülaasi aktiveerimine),
• võimaluste loomine suka TAG(hormoontundliku lipaasi inaktiveerimine).

Aeglased efektid (minutid kuni tunnid)

Aeglased mõjud seisnevad ainevahetuse, rakkude kasvu ja jagunemise eest vastutavate valkude geenide transkriptsioonikiiruse muutmises, näiteks:

1. Induktsioon ensüümide süntees maksas

• glükokinaas ja püruvaatkinaas (glükolüüs),
• ATP tsitraatlüaas, atsetüül-SCoA karboksülaas, rasvhapete süntaas, tsütosoolne malaadi dehüdrogenaas ( rasvhapete süntees),
• glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaas ( pentoosfosfaadi rada),

2. Induktsioon adipotsüütides glütseraldehüüdfosfaatdehüdrogenaasi ja rasvhapete süntaasi süntees.

3. Repressioonid mRNA süntees, näiteks PEP karboksükinaasi jaoks (glükoneogenees).

4. Pakub protsesse saateid, suurendades ribosomaalse valgu S6 seriini fosforüülimist.

Väga aeglane mõju (tundidest päevadeni)

Väga aeglased mõjud realiseeritakse mitogeneesi ja rakkude paljunemise teel. Näiteks hõlmavad need efektid

1. Kasvuhormoonist sõltuv somatomediini süntees maksas.

2. Suurenenud rakkude kasv ja proliferatsioon sünergias somatomediinidega.

3. Raku üleminek rakutsükli G1 faasist S faasi.

See on aeglaste mõjude rühm, mis selgitab insuliiniresistentsuse esinemise paradoksi adipotsüütides (II tüüpi suhkurtõve korral) ja rasvkoe massi samaaegset suurenemist ja lipiidide säilitamist selles hüperglükeemia mõjul. ja insuliini.

Insuliini inaktiveerimine

Insuliini eemaldamine vereringest toimub pärast selle seondumist retseptoriga ja sellele järgnevat hormoon-retseptori kompleksi internaliseerumist (entsütoosi), peamiselt maks Ja lihaseid. Pärast imendumist kompleks hävib ja valgumolekulid lüüsitakse vabadeks aminohapeteks. Maks püüab kinni ja hävitab kuni 50% insuliinist kõhunäärmest väljuva vere esmakordsel läbimisel. IN neerud Insuliin filtreeritakse primaarsesse uriini ja pärast reabsorptsiooni proksimaalsetes tuubulites hävib.

Patoloogia

Hüpofunktsioon

Insuliinsõltuv ja insuliinsõltumatu suhkurtõbi. Nende patoloogiate diagnoosimiseks kasutab kliinikus aktiivselt stressiteste ning insuliini ja C-peptiidi kontsentratsiooni määramist.

Insuliin (alates lat. insula- saar) on valk-peptiidhormoon, mida toodavad kõhunäärme Langerhansi saarekeste β-rakud. Füsioloogilistes tingimustes β-rakkudes moodustub insuliin preproinsuliinist, üheahelalisest prekursorvalgust, mis koosneb 110 aminohappejäägist. Pärast kareda endoplasmaatilise retikulumi membraani transportimist lõigatakse 24-aminohappeline signaalpeptiid preproinsuliinist proinsuliiniks. Golgi aparaadis olev proinsuliini pikk ahel on pakitud graanuliteks, kus hüdrolüüsi tulemusena lõhustatakse neli aluselist aminohappejääki, moodustades insuliini ja C-terminaalse peptiidi ( füsioloogiline funktsioon C-peptiid teadmata).

Insuliini molekul koosneb kahest polüpeptiidahelast. Üks neist sisaldab 21 aminohappejääki (ahel A), teine ​​- 30 aminohappejääki (ahel B). Ketid on ühendatud kahe disulfiidsillaga. Kolmas disulfiidsild moodustub ahela A sees. Insuliini molekuli kogumolekulmass on umbes 5700. Insuliini aminohappejärjestust peetakse konservatiivseks. Enamikul liikidel on üks insuliinigeen, mis kodeerib ühte valku. Erandiks on rotid ja hiired (neil on kaks insuliini geeni), nad toodavad kahte insuliini, mis erinevad B-ahela kahe aminohappejäägi poolest.

Insuliini esmane struktuur on erinev bioloogilised liigid, sh. ja erinevate imetajate seas varieerub mõnevõrra. Humaaninsuliinile lähim struktuur on sealihainsuliin, mis erineb iniminsuliinist ühe aminohappe poolest (oma B-ahelas sisaldab treoniini aminohappejäägi asemel alaniinijääki). Veiseinsuliin erineb iniminsuliinist kolme aminohappejäägi poolest.

Ajalooline viide. 1921. aastal eraldasid Frederick G. Banting ja Charles G. Best, kes töötasid John J. R. MacLeodi laboris Toronto ülikoolis, pankrease ekstrakti (hiljem leiti, et see sisaldab amorfset insuliini), mis alandas koerte veresuhkru taset eksperimentaalsete meetodite abil. suhkurtõbi. 1922. aastal manustati pankrease ekstrakti esimesele patsiendile, 14-aastasele diabeetikule Leonard Thompsonile, mis päästis sellega tema elu. 1923. aastal töötas James B. Collip välja meetodi kõhunäärmest eraldatud ekstrakti puhastamiseks, mis võimaldas hiljem saada sigade ja veiste kõhunäärmest aktiivseid ekstrakte, mis annavad reprodutseeritavaid tulemusi. 1923. aastal pälvisid Banting ja MacLeod insuliini avastamise eest Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhinna. 1926. aastal said J. Abel ja V. Du Vigneault insuliini kristalsel kujul. 1939. aastal kiitis insuliini esmakordselt heaks FDA (Food and Drug Administration). Frederick Sanger dešifreeris täielikult insuliini aminohappejärjestuse (1949-1954).1958. aastal pälvis Sanger Nobeli preemia valkude, eriti insuliini struktuuri dešifreerimisel tehtud töö eest. 1963. aastal sünteesiti kunstlik insuliin. Esimese rekombinantse iniminsuliini kiitis heaks FDA 1982. aastal. Kiiretoimelise insuliini analoogi (insulin lispro) kiitis FDA heaks 1996. aastal.

Toimemehhanism. Insuliini toime rakendamisel mängib juhtivat rolli selle interaktsioon spetsiifiliste retseptoritega, mis paiknevad raku plasmamembraanil, ja insuliini-retseptori kompleksi moodustumine. Koos insuliiniretseptoriga siseneb insuliin rakku, kus see mõjutab raku valkude fosforüülimise protsesse ja käivitab arvukalt intratsellulaarseid reaktsioone.

Imetajatel leidub insuliini retseptoreid peaaegu kõigil rakkudel – nii klassikalistel insuliini sihtrakkudel (hepatotsüüdid, müotsüüdid, lipotsüüdid) kui ka vererakkudel, ajus ja sugunäärmetes. Retseptorite arv erinevatel rakkudel on vahemikus 40 (erütrotsüüdid) kuni 300 tuhat (hepatotsüüdid ja lipotsüüdid). Insuliini retseptor sünteesitakse ja laguneb pidevalt, selle poolväärtusaeg on 7-12 tundi.

Insuliiniretseptor on suur transmembraanne glükoproteiin, mis koosneb kahest α-subühikust molekulmassiga 135 kDa (igaüks sisaldab 719 või 731 aminohappejääki, olenevalt mRNA splaissimisest) ja kahest β-subühikust molekulmassiga 95 kDa (igaüks sisaldab 620 aminohappejääki). Subühikud on omavahel seotud disulfiidsidemetega ja moodustavad heterotetrameerse β-α-α-β struktuuri. Alfa-subühikud paiknevad ekstratsellulaarselt ja sisaldavad insuliini sidumissaite, olles retseptori äratundmisosa. Beeta-subühikud moodustavad transmembraanse domeeni, neil on türosiinkinaasi aktiivsus ja nad täidavad signaaliülekande funktsioone. Insuliini seondumine insuliiniretseptori α-subühikutega põhjustab β-subühikute türosiinkinaasi aktiivsuse stimuleerimist nende türosiinijääkide autofosforüülimise kaudu, α, β-heterodimeeride agregatsiooni ja hormoon-retseptori komplekside kiiret internaliseerumist. Aktiveeritud insuliiniretseptor käivitab biokeemiliste reaktsioonide kaskaadi, sh. teiste valkude fosforüülimine rakus. Esimene neist reaktsioonidest on nelja valgu, mida nimetatakse insuliiniretseptori substraatideks - IRS-1, IRS-2, IRS-3 ja IRS-4, fosforüülimine.

Insuliini farmakoloogiline toime. Insuliin mõjutab peaaegu kõiki elundeid ja kudesid. Selle peamised sihtmärgid on aga maks, lihased ja rasvkude.

Endogeenne insuliin on kõige olulisem süsivesikute ainevahetuse regulaator, eksogeenne insuliin on spetsiifiline suhkrusisaldust alandav aine. Insuliini mõju süsivesikute ainevahetusele tuleneb sellest, et see soodustab glükoosi transportimist läbi rakumembraani ja selle ärakasutamist kudedes ning soodustab glükoosi muundumist glükogeeniks maksas. Lisaks pärsib insuliin endogeense glükoosi tootmist, pärssides glükogenolüüsi (glükogeeni lagunemine glükoosiks) ja glükoneogeneesi (glükoosi süntees mittesüsivesikutest allikatest - näiteks aminohapetest, rasvhapetest). Lisaks hüpoglükeemilisele toimele on insuliinil mitmeid muid toimeid.

Insuliini mõju rasvade ainevahetusele väljendub lipolüüsi pärssimises, mis viib vabade rasvhapete vereringesse voolu vähenemiseni. Insuliin takistab ketokehade moodustumist kehas. Insuliin suurendab rasvhapete sünteesi ja nende järgnevat esterdamist.

Insuliin osaleb valkude metabolismis: suurendab aminohapete transporti läbi rakumembraani, stimuleerib peptiidide sünteesi, vähendab kudede valgutarbimist ja pärsib aminohapete muutumist ketohapeteks.

Insuliini toimega kaasneb mitmete ensüümide aktiveerimine või inhibeerimine: stimuleeritakse glükogeeni süntetaasi, püruvaadi dehüdrogenaasi, heksokinaasi, inhibeeritakse lipaase (nii hüdrolüüsivad rasvkoe lipiide kui ka lipoproteiini lipaas, mis vähendab vereseerumi hägusust pärast söömist). rasvarikast einet).

Pankrease insuliini biosünteesi ja sekretsiooni füsioloogilises reguleerimises mängib peamist rolli glükoosi kontsentratsioon veres: selle sisalduse suurenemisel insuliini sekretsioon suureneb, vähenedes aga aeglustub. Lisaks glükoosile mõjutavad insuliini sekretsiooni elektrolüüdid (eriti Ca 2+ ioonid), aminohapped (sh leutsiin ja arginiin), glükagoon ja somatostatiin.

Farmakokineetika. Insuliinipreparaate manustatakse subkutaanselt, intramuskulaarselt või intravenoosselt (intravenoosselt manustatakse ainult lühitoimelisi insuliine ja ainult diabeetilise prekooma ja kooma korral). Insuliini suspensioone ei tohi manustada intravenoosselt. Manustatava insuliini temperatuur peaks olema toatemperatuuril, sest külm insuliin imendub aeglasemalt. Pideva insuliinravi kõige optimaalsem meetod kliinilises praktikas on subkutaanne manustamine.

Insuliini imendumise täielikkus ja toime algus sõltub süstekohast (tavaliselt süstitakse insuliini kõhtu, reidesse, tuharasse, õlavarde), annusest (manustatava insuliini kogusest), insuliini kontsentratsioonist ravimis jne.

Insuliini imendumise kiirus subkutaansest süstekohast verre oleneb mitmest tegurist – insuliini tüübist, süstekohast, paikse verevoolu kiirusest, lokaalsest lihaste aktiivsus, manustatud insuliini kogus (soovitav on manustada mitte rohkem kui 12-16 ühikut ravimit ühes kohas). Insuliin siseneb verre kõige kiiremini eesmise kõhuseina nahaalusest koest, aeglasemalt õlapiirkonnast, reie eesmisest osast ning veelgi aeglasemalt abaluupiirkonnast ja tuharast. Selle põhjuseks on loetletud piirkondade nahaaluse rasvkoe vaskularisatsiooni aste. Insuliini toimeprofiil on allutatud märkimisväärsetele kõikumistele nii erinevate inimeste vahel kui ka sama inimese sees.

Veres seondub insuliin alfa- ja beetaglobuliinidega, tavaliselt 5-25%, kuid seondumine võib ravi ajal suureneda seerumi antikehade ilmnemise tõttu (eksogeense insuliini vastaste antikehade teke põhjustab insuliiniresistentsust; kaasaegsete kõrgelt puhastatud ravimite kasutamisel , insuliiniresistentsust esineb harva). T1/2 verest on alla 10 minuti. Enamik vereringesse sisenevast insuliinist laguneb maksas ja neerudes proteolüütiliselt. Eritub kiiresti organismist neerude (60%) ja maksa (40%) kaudu; vähem kui 1,5% eritub muutumatul kujul uriiniga.

Praegu kasutatavad insuliinipreparaadid erinevad mitmel viisil, sealhulgas päritoluallika järgi, toimeaeg, lahuse pH (happeline ja neutraalne), säilitusainete (fenool, kresool, fenoolkresool, metüülparabeen) olemasolu, insuliini kontsentratsioon - 40, 80, 100, 200, 500 U/ml.

Klassifikatsioon. Insuliine liigitatakse tavaliselt päritolu (veise-, sea-, inimese- ja iniminsuliini analoogid) ja toime kestuse järgi.

Olenevalt tootmisallikast on loomset päritolu insuliinid (peamiselt sealiha insuliinipreparaadid), poolsünteetilised humaaninsuliini preparaadid (saadud sealiha insuliinist ensümaatilise transformatsiooni teel) ja geneetiliselt muundatud iniminsuliini preparaadid (rekombinantne DNA, saadud geenitehnoloogia abil ).

Sest meditsiiniliseks kasutamiseks Varem saadi insuliini peamiselt veiste kõhunäärmest, seejärel sigade kõhunäärmest, arvestades, et sealiha insuliin on iniminsuliinile lähemal. Kuna veiseinsuliin, mis erineb iniminsuliinist kolme aminohappe poolest, põhjustab üsna sageli allergilisi reaktsioone, siis tänapäeval seda praktiliselt ei kasutata. Seainsuliin, mis erineb iniminsuliinist ühe aminohappe poolest, põhjustab vähem allergilisi reaktsioone. IN ravimid Insuliini ebapiisava puhastamise korral võivad esineda lisandid (proinsuliin, glükagoon, somatostatiin, valgud, polüpeptiidid), mis võivad põhjustada erinevaid kõrvaltoimeid. Kaasaegsed tehnoloogiad võimaldavad saada puhastatud (mono-piik - kromatograafiliselt puhastatud insuliini "piigi" vabanemisega), kõrgelt puhastatud (ühekomponendiline) ja kristalliseerunud insuliinipreparaate. Loomset päritolu insuliinipreparaatidest eelistatakse sigade kõhunäärmest saadud monopiikinsuliini. Geenitehnoloogia meetoditega saadud insuliin vastab täielikult iniminsuliini aminohappelisele koostisele.

Insuliini aktiivsus määratakse bioloogilise meetodiga (selle võime järgi alandada vere glükoosisisaldust küülikutel) või füüsikalis-keemilise meetodiga (paberelektroforeesi või paberkromatograafia abil). Üks toimeühik ehk rahvusvaheline ühik on 0,04082 mg kristalse insuliini aktiivsus. Inimese kõhunääre sisaldab kuni 8 mg insuliini (ligikaudu 200 ühikut).

Toimeaja järgi jagunevad insuliinipreparaadid lühi- ja ülilühiajalisteks preparaatideks – need imiteerivad kõhunäärme normaalset füsioloogilist insuliini sekretsiooni vastuseks stimulatsioonile; keskmise ja pika toimeajaga preparaadid – imiteerivad basaal- ( taustal) insuliini sekretsiooni, samuti kombineeritud ravimid(ühendage mõlemad toimingud).

Eristatakse järgmisi rühmi:

(hüpoglükeemiline toime areneb 10-20 minutit pärast subkutaanset manustamist, toime maksimum saavutatakse keskmiselt 1-3 tunni pärast, toime kestus on 3-5 tundi):

insuliin lispro (Humalog);

Aspartinsuliin (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen);

Glulisiini insuliin (Apidra).

Lühitoimelised insuliinid(toime algab tavaliselt 30-60 minuti pärast; maksimaalne toime 2-4 tunni pärast; toime kestus kuni 6-8 tundi):

Lahustuv insuliin [inimese geneetiliselt muundatud] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Regular);

Lahustuv insuliin [inimese poolsünteetiline] (Biogulin R, Humodar R);

Lahustuv insuliin [sealiha monokomponent] (Actrapid MS, Monodar, Monosulin MK).

Pikatoimelised insuliinipreparaadid– hõlmavad keskmise toimeajaga ja pika toimeajaga ravimeid.

(algab 1,5-2 tunni pärast; haripunkt 3-12 tunni pärast; kestus 8-12 tundi):

Insuliin isofaan [inimese geneetiliselt muundatud] (Biosulin N, Gansulin N, Gensulin N, Insuman Bazal GT, Insuran NPH, Protafan NM, Rinsulin NPH, Humulin NPH);

Insuliin-isofaan [inimese poolsünteetiline] (Biogulin N, Humodar B);

Insuliin-isofaan [sealiha monokomponent] (Monodar B, Protafan MS);

Insuliin-tsink suspensioonühend (Monotard MS).

Pika toimeajaga insuliinid(algab 4-8 tunni pärast; haripunkt 8-18 tunni pärast; kogukestus 20-30 tundi):

Insuliinglargiin (Lantus);

Detemirinsuliin (Levemir Penfill, Levemir FlexPen).

Kombineeritud insuliinipreparaadid(kahefaasilised ravimid) (hüpoglükeemiline toime algab 30 minutit pärast subkutaanset manustamist, saavutab maksimumi 2-8 tunni pärast ja kestab kuni 18-20 tundi):

Kahefaasiline insuliin [inimese poolsünteetiline] (Biogulin 70/30, Humodar K25);

Kahefaasiline insuliin [inimese geneetiliselt muundatud] (Gansulin 30R, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 GT, Mixtard 30 NM, Humulin M3);

Kahefaasiline aspartinsuliin (NovoMix 30 Penfill, NovoMix 30 FlexPen).

Ultralühiajalise toimega insuliinid- iniminsuliini analoogid. On teada, et endogeenne insuliin pankrease β-rakkudes, samuti hormoonmolekulid toodetud lühitoimelistes insuliinilahustes on polümeriseerunud ja esindavad heksameere. Subkutaansel manustamisel imenduvad heksameersed vormid aeglaselt ja hormooni tippkontsentratsiooni veres, mis on sarnane terve inimesega pärast sööki, ei saa tekkida. Esimene lühitoimeline insuliini analoog, mis imendub nahaalusest koest 3 korda kiiremini kui iniminsuliin, oli insuliin lispro. Insuliin lispro on humaaninsuliini derivaat, mis saadakse kahe aminohappejäägi ümberkorraldamisel insuliini molekulis (lüsiin ja proliin B-ahela positsioonides 28 ja 29). Insuliini molekuli muutmine häirib heksameeride teket ja tagab ravimi kiire vabanemise verre. Peaaegu kohe pärast subkutaanset manustamist kudedesse dissotsieeruvad heksameeride kujul olevad insuliini lispro molekulid kiiresti monomeerideks ja sisenevad verre. Teine insuliini analoog, aspartinsuliin, loodi, asendades proliini positsioonis B28 negatiivselt laetud asparagiinhappega. Nagu insuliin lispro, laguneb see ka pärast subkutaanset manustamist kiiresti monomeerideks. Insuliinglulisiini puhul soodustab iniminsuliini aminohappe asparagiini asendamine asendis B3 lüsiiniga ja lüsiini asendamine positsioonis B29 glutamiinhappega ka kiiremat imendumist. Kiiretoimelisi insuliini analooge võib manustada vahetult enne või pärast sööki.

Lühitoimelised insuliinid(neid nimetatakse ka lahustuvateks) on lahused puhvris neutraalse pH väärtusega (6,6-8,0). Need on ette nähtud subkutaanseks, harvem intramuskulaarseks manustamiseks. Vajadusel manustatakse neid ka intravenoosselt. Neil on kiire ja suhteliselt lühiajaline hüpoglükeemiline toime. Toime pärast subkutaanset süstimist ilmneb 15-20 minuti pärast, saavutades maksimumi 2 tunni pärast; toime kogukestus on ligikaudu 6 tundi Neid kasutatakse peamiselt haiglas patsiendile vajaliku insuliiniannuse määramiseks, samuti kui on vaja kiiret (kiireloomulist) toimet - diabeetilise kooma ja prekooma korral. Intravenoosse manustamise korral on T1/2 5 minutit, seetõttu manustatakse diabeetilise ketoatsidootilise kooma korral insuliini intravenoosselt. Lühitoimelisi insuliinipreparaate kasutatakse ka anaboolsete ainetena ja neid määratakse reeglina väikestes annustes (4-8 ühikut 1-2 korda päevas).

Keskmise toimeajaga insuliinid vähem lahustuvad, imenduvad nahaalusest koest aeglasemalt, mille tulemusena on neil pikem toime. Nende ravimite pikaajaline toime saavutatakse spetsiaalse pikendaja - protamiini (isofaan, protafaan, basaal) või tsingi olemasoluga. Insuliini ja tsingi komposiitsuspensiooni sisaldavate preparaatide insuliini imendumise aeglustumine on tingitud tsingikristallide olemasolust. NPH-insuliin (neutraalne protamiin Hagedorn ehk isofaan) on suspensioon, mis koosneb insuliinist ja protamiinist (protamiin on kalapiimast eraldatud valk) stöhhiomeetrilises vahekorras.

Pika toimeajaga insuliinidele insuliinglargiin on iniminsuliini analoog, mis on saadud DNA rekombinantse tehnoloogia abil – esimene insuliinipreparaat, millel puudub väljendunud toime tipp. Insuliinglargiin toodetakse kahe insuliini molekuli modifikatsiooni teel: A-ahela (asparagiin) asendamine 21. positsioonis glütsiiniga ja B-ahela C-otsa kahe arginiinijäägi lisamine. Ravim on selge lahus, mille pH on 4. Happeline pH stabiliseerib insuliini heksameere ja tagab ravimi pikaajalise ja prognoositava imendumise nahaalusest koest. Happelise pH tõttu ei saa glargiini insuliini kombineerida lühitoimeliste insuliinidega, mille pH on neutraalne. Ühekordne insuliinglargiini annus tagab 24-tunnise piigivaba glükeemilise kontrolli. Enamikul insuliinipreparaatidel on nn "Tipp" toime, mida täheldatakse siis, kui insuliini kontsentratsioon veres saavutab maksimumi. Insuliinglargiinil ei ole väljendunud tippu, kuna see vabaneb vereringesse suhteliselt ühtlase kiirusega.

Pikatoimelisi insuliinipreparaate on saadaval erinevates annustamisvormid, pakkudes erineva kestusega (10 kuni 36 tundi) hüpoglükeemilist toimet. Pikaajaline toime võimaldab teil vähendada igapäevaste süstide arvu. Tavaliselt toodetakse neid suspensioonide kujul, mis manustatakse ainult subkutaanselt või intramuskulaarselt. Diabeetilise kooma ja prekomatoossete seisundite korral pikatoimelisi ravimeid ei kasutata.

Kombineeritud insuliinipreparaadid on suspensioonid, mis koosnevad teatud vahekorras neutraalsest lahustuvast lühitoimelisest insuliinist ja isofaaninsuliinist (keskmise toimeajaga). Selline erineva toimeajaga insuliinide kombinatsioon ühes preparaadis võimaldab ravimite eraldi kasutamisel patsiendil säästa kaks süsti.

Näidustused. Insuliini kasutamise põhinäidustus on 1. tüüpi suhkurtõbi, kuid teatud tingimustel on see ette nähtud ka II tüüpi suhkurtõve, sh. resistentsus suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete suhtes, raskete kaasuvate haigustega, kirurgiliste sekkumiste ettevalmistamisel, diabeetiline kooma, diabeediga rasedatel. Lühitoimelisi insuliine kasutatakse mitte ainult suhkurtõve, vaid ka mõne muu jaoks patoloogilised protsessid nt üldise kurnatuse (anaboolse vahendina), furunkuloos, türeotoksikoos, maohaiguste (atoonia, gastroptoos), kroonilise hepatiidi, maksatsirroosi esialgsete vormide, aga ka mõne vaimuhaigus(suurte insuliiniannuste sisseviimine - nn hüpoglükeemiline kooma); seda kasutatakse mõnikord ägeda südamepuudulikkuse raviks kasutatavate "polariseerivate" lahuste komponendina.

Insuliin on suhkurtõve peamine spetsiifiline ravi. Suhkurtõve ravi toimub spetsiaalselt välja töötatud režiimide järgi, kasutades erineva toimeajaga insuliinipreparaate. Ravimi valik sõltub haiguse raskusest ja omadustest, patsiendi üldisest seisundist ning ravimi hüpoglükeemilise toime ilmnemise kiirusest ja kestusest.

Kõiki insuliinipreparaate kasutatakse toitumisrežiimi kohustuslikul järgimisel, mille energiasisaldus on piiratud (1700–3000 kcal).

Insuliini annuse määramisel juhinduvad nad glükeemia tasemest tühja kõhuga ja päeva jooksul, samuti glükosuuria tasemest päevasel ajal. Lõpliku annuse valimine toimub hüperglükeemia, glükosuuria ja patsiendi üldise seisundi vähendamise kontrolli all.

Vastunäidustused. Insuliin on vastunäidustatud hüpoglükeemiaga seotud haiguste ja seisundite (nt insulinoom), ägedate maksa-, kõhunäärme-, neeru-, maohaavandite ja kaksteistsõrmiksool, dekompenseeritud südamerikked, äge koronaarpuudulikkus ja mõned muud haigused.

Kasutada raseduse ajal. Peamine meditsiinilise meetodi abil Suhkurtõve ravi raseduse ajal on insuliinravi, mis viiakse läbi hoolika järelevalve all. I tüüpi suhkurtõve korral jätkatakse insuliinravi. II tüüpi suhkurtõve korral lõpetatakse suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete kasutamine ja viiakse läbi dieetravi.

Rasedusdiabeet (raseda diabeet) on süsivesikute ainevahetuse häire, mis ilmnes esmakordselt raseduse ajal. Rasedusdiabeediga kaasneb suurenenud perinataalse suremuse risk, kaasasündinud väärarengute esinemissagedus, samuti risk diabeedi progresseerumiseks 5-10 aastat pärast sündi. Rasedusdiabeedi ravi algab dieetraviga. Kui dieetravi on ebaefektiivne, kasutatakse insuliini.

Olemasoleva või rasedusdiabeediga patsientidel on oluline säilitada metaboolsete protsesside piisav reguleerimine kogu raseduse vältel. Insuliinivajadus võib väheneda raseduse esimesel trimestril ning suureneda teisel ja kolmandal trimestril. Sünnituse ajal ja vahetult pärast sünnitust võib insuliinivajadus järsult väheneda (suureneb hüpoglükeemia oht). Nendel tingimustel on oluline hoolikalt jälgida vere glükoosisisaldust.

Insuliin ei läbi platsentaarbarjääri. Kuid ema insuliinivastased IgG-antikehad läbivad platsentat ja põhjustavad tõenäoliselt lootel hüperglükeemiat, neutraliseerides selle sekreteeritava insuliini. Teisest küljest võib insuliini-antikeha komplekside soovimatu dissotsiatsioon põhjustada lootel või vastsündinul hüperinsulineemiat ja hüpoglükeemiat. On näidatud, et üleminekuga veise/sigade insuliinipreparaatidelt ühekomponentsetele preparaatidele kaasneb antikehade tiitri langus. Sellega seoses on raseduse ajal soovitatav kasutada ainult iniminsuliini preparaate.

Insuliini analooge (nagu ka teisi hiljuti välja töötatud aineid) kasutatakse raseduse ajal ettevaatusega, kuigi puuduvad usaldusväärsed tõendid kõrvaltoimete kohta. Vastavalt FDA (Food and Drug Administration) üldtunnustatud soovitustele, mis määravad kindlaks ravimite kasutamise võimaluse raseduse ajal, kuuluvad lootele mõjuvad insuliinipreparaadid B-kategooriasse (loomadel tehtud reproduktsiooniuuringud ei näidanud kahjulikke mõjusid lootele ning adekvaatseid ja rangelt kontrollitud uuringuid rasedate naistega ei ole läbi viidud) või C-kategooria (loomade paljunemisuuringud on näidanud kahjulikku mõju lootele ning piisavaid ja rangelt kontrollitud uuringuid rasedatel ei ole läbi viidud, kuid võimalik kasu, mis on seotud ravimi kasutamisega rasedatel naistel, võib selle kasutamist õigustada, hoolimata võimalikust riskist). Seega kuulub lisproinsuliin B-klassi ning aspartinsuliin ja glargiiniinsuliin C-klassi.

Insuliinravi tüsistused. Hüpoglükeemia. Liiga suurte annuste kasutuselevõtt, aga ka toidust saadavate süsivesikute puudumine võib põhjustada soovimatut hüpoglükeemilist seisundit; hüpoglükeemiline kooma võib tekkida teadvusekaotuse, krampide ja südametegevuse depressiooniga. Hüpoglükeemia võib areneda ka täiendavate tegurite tõttu, mis suurendavad insuliinitundlikkust (nt neerupealiste puudulikkus, hüpopituitarism) või suurendavad kudede glükoosi omastamist (harjutus).

TO varajased sümptomid Hüpoglükeemia, mis on suures osas seotud sümpaatilise närvisüsteemi aktiveerumisega (adrenergilised sümptomid), hõlmab tahhükardiat, külma higi, värisemist, koos parasümpaatilise süsteemi aktiveerumisega – tugevat nälga, iiveldust ja kipitustunnet huultel ja keeles. Esimeste hüpoglükeemia nähtude ilmnemisel on vaja kiireloomulisi meetmeid: patsient peaks jooma magusat teed või sööma paar tükki suhkrut. Hüpoglükeemilise kooma korral süstitakse veeni 40% glükoosilahust koguses 20–40 ml või rohkem, kuni patsient koomast väljub (tavaliselt mitte rohkem kui 100 ml). Hüpoglükeemiat saab leevendada ka glükagooni intramuskulaarse või subkutaanse manustamisega.

Kaalutõus Insuliinraviga seostatakse glükosuuria kõrvaldamist, toidu tegeliku kalorisisalduse suurenemist, söögiisu suurenemist ja lipogeneesi stimuleerimist insuliini mõjul. Järgides ratsionaalse toitumise põhimõtteid, saab seda kõrvalmõju vältida.

Kaasaegsete kõrgelt puhastatud hormoonpreparaatide (eriti geneetiliselt muundatud iniminsuliini preparaatide) kasutamine põhjustab suhteliselt harva arengut. insuliiniresistentsus ja nähtused allergiad sellised juhtumid pole siiski välistatud. Ägeda allergilise reaktsiooni tekkimine nõuab kohest desensibiliseerivat ravi ja ravimite asendamist. Kui veise/sigade insuliinipreparaatidele tekib reaktsioon, tuleb need asendada humaaninsuliini preparaatidega. Lokaalsed ja süsteemsed reaktsioonid (sügelus, lokaalne või süsteemne lööve, nahaaluste sõlmede moodustumine süstekohas) on seotud insuliini ebapiisava puhastamisega lisanditest või veise- või seainsuliini kasutamisega, mis erineb aminohapete järjestuse poolest iniminsuliinist.

Kõige tavalisemad allergilised reaktsioonid on nahareaktsioonid, mida vahendavad IgE antikehad. Harva täheldatakse süsteemseid allergilisi reaktsioone ja insuliiniresistentsust, mida vahendavad IgG antikehad.

Nägemispuue. Silma mööduvad refraktsioonihäired tekivad kohe insuliinravi alguses ja kaovad iseenesest 2-3 nädala pärast.

Turse. Esimestel teraapianädalatel esineb ka mööduvat jalgade turset, mis on tingitud vedelikupeetusest organismis nn. insuliini ödeem.

Kohalikud reaktsioonid hõlmavad lipodüstroofia korduva süstimise kohas (harv tüsistus). Esineb lipoatroofiat (nahaaluste rasvalademete kadumine) ja lipohüpertroofiat (nahaaluse rasvaladestumise suurenemine). Need kaks olekut on erineva iseloomuga. Lipoatroofiat, immunoloogilist reaktsiooni, mis on põhjustatud peamiselt halvasti puhastatud loomse päritoluga insuliinipreparaatide manustamisest, ei esine praegu praktiliselt kunagi. Lipohüpertroofia areneb ka iniminsuliini kõrge puhtusega preparaatide kasutamisel ja võib tekkida manustamistehnika rikkumisel (külmpreparaat, alkoholi sattumine naha alla), samuti ravimi enda anaboolse lokaalse toime tõttu. Lipohüpertroofia tekitab kosmeetilise defekti, mis on patsientide jaoks probleem. Lisaks on selle defekti tõttu häiritud ravimi imendumine. Lipohüpertroofia tekke vältimiseks on soovitatav süstekohti pidevalt vahetada samas piirkonnas, jättes kahe torke vahele vähemalt 1 cm vahemaa.

Võib esineda lokaalseid reaktsioone, nagu valu süstekohas.

Interaktsioon. Insuliiniravimeid saab omavahel kombineerida. Paljud ravimid võivad põhjustada hüpo- või hüperglükeemiat või muuta diabeedihaige ravivastust. Arvesse tuleb võtta koostoimeid, mis on võimalikud insuliini kasutamisel koos teiste ravimitega. ravimid. Alfa-adrenoblokaatorid ja beeta-adrenergilised agonistid suurendavad endogeense insuliini sekretsiooni ja suurendavad ravimi toimet. Insuliini hüpoglükeemilist toimet suurendavad suukaudsed hüpoglükeemilised ained, salitsülaadid, MAO inhibiitorid (sh furasolidoon, prokarbasiin, selegiliin), AKE inhibiitorid, bromokriptiin, oktreotiid, sulfoonamiidid, anaboolne steroid(eriti oksandroloon, metandienoon) ja androgeenid (suurendavad kudede tundlikkust insuliini suhtes ja kudede resistentsust glükagooni suhtes, mis põhjustab hüpoglükeemiat, eriti insuliiniresistentsuse korral; vajalik võib olla insuliiniannuse vähendamine), somatostatiini analoogid, guanetidiin, disopüramiid , klofibraat, ketokonasool, liitiumipreparaadid, mebendasool, pentamidiin, püridoksiin, propoksüfeen, fenüülbutasoon, fluoksetiin, teofülliin, fenfluramiin, liitiumipreparaadid, kaltsiumipreparaadid, tetratsükliinid. Klorokiin, kinidiin ja kiniin vähendavad insuliini lagunemist ja võivad suurendada insuliini kontsentratsiooni veres ja suurendada hüpoglükeemia riski.

Karboanhüdraasi inhibiitorid (eriti atsetasoolamiid), stimuleerides pankrease β-rakke, soodustavad insuliini vabanemist ning suurendavad retseptorite ja kudede tundlikkust insuliini suhtes; Kuigi nende ravimite samaaegne kasutamine insuliiniga võib suurendada hüpoglükeemilist toimet, võib toime olla ettearvamatu.

Mitmed ravimid põhjustavad tervetel inimestel hüperglükeemiat ja raskendavad diabeediga patsientidel haiguse kulgu. Гипогликемическое действие инсулина ослабляют: антиретровирусные ЛС, аспарагиназа, пероральные гольюцепероральные горцермона коиды, диуретики (тиазидные, этакриновая кислота), гепарин, антагонисты Н 2 -рецепторов, сульфинпиразон, трицанпиразон, триценые обутамин, изониазид, кальцитонин, ниацин, симпатомиметики, даназол, клонидин , CCB, diasoksiid, morfiin, fenütoiin, somatotropiin, kilpnäärmehormoonid, fenotiasiini derivaadid, nikotiin, etanool.

Glükokortikoididel ja epinefriinil on perifeersetele kudedele vastupidine toime insuliinile. Seega võib süsteemsete glükokortikoidide pikaajaline kasutamine põhjustada hüperglükeemiat, sealhulgas suhkurtõbe (steroidne diabeet), mis võib tekkida ligikaudu 14% patsientidest, kes võtavad süsteemseid kortikosteroide mitu nädalat või pikaajalisel paiksete kortikosteroidide kasutamisel. Mõned ravimid pärsivad insuliini sekretsiooni otse (fenütoiin, klonidiin, diltiaseem) või kaaliumivarusid vähendades (diureetikumid). Kilpnäärmehormoonid kiirendavad insuliini ainevahetust.

Kõige olulisemad ja sagedasemad mõjud insuliini toimele on beetablokaatorid, suukaudsed hüpoglükeemilised ained, glükokortikoidid, etanool ja salitsülaadid.

Etanool pärsib glükoneogeneesi maksas. Seda mõju täheldatakse kõigil inimestel. Sellega seoses tuleb meeles pidada, et kuritarvitamine alkohoolsed joogid insuliinravi taustal võib tekkida raske hüpoglükeemiline seisund. Väikeses koguses koos toiduga võetav alkohol tavaliselt probleeme ei tekita.

Beeta-blokaatorid võivad pärssida insuliini sekretsiooni, muuta süsivesikute ainevahetust ja suurendada perifeerset insuliiniresistentsust, põhjustades hüperglükeemiat. Kuid need võivad ka inhibeerida katehhoolamiinide toimet glükoneogeneesile ja glükogenolüüsile, millega kaasneb diabeediga patsientidel raskete hüpoglükeemiliste reaktsioonide oht. Lisaks võivad kõik beetablokaatorid varjata vere glükoositaseme langusest põhjustatud adrenergiliste sümptomite (sealhulgas treemor, südamepekslemine) põhjustatud adrenergilised sümptomid, mis takistavad patsiendi õigeaegset hüpoglükeemia tuvastamist. Selektiivsetel beeta-1-blokaatoritel (sealhulgas atsebutolool, atenolool, betaksolool, bisoprolool, metoprolool) on see toime vähemal määral.

MSPVA-d ja salitsülaadid suurtes annustes inhibeerivad prostaglandiin E sünteesi (mis inhibeerib endogeense insuliini sekretsiooni) ja suurendavad seega basaalinsuliini sekretsiooni ja suurendavad pankrease β-rakkude tundlikkust glükoosi suhtes; hüpoglükeemiline toime samaaegsel kasutamisel võib nõuda MSPVA-de või salitsülaatide ja/või insuliini annuse kohandamist, eriti pikaajalise kooskasutamise korral.

Praegu toodetakse märkimisväärsel hulgal insuliinipreparaate, sh. saadakse loomade kõhunäärmest ja sünteesitakse geenitehnoloogia meetodeid kasutades. Insuliinravi valikravimid on geneetiliselt muundatud kõrgelt puhastatud humaaninsuliinid, millel on minimaalne antigeensus (immunogeenne aktiivsus), samuti iniminsuliini analoogid.

Insuliinipreparaate toodetakse klaaspudelites, mis on hermeetiliselt suletud alumiiniumvoodriga kummikorkidega, spetsiaalsetes nn. insuliinisüstlad või pliiatsid. Süstlapliiatsite kasutamisel on ravimid spetsiaalsetes kolbampullides (pliiatsitäites).

Arendatakse insuliini intranasaalseid vorme ja suukaudseks manustamiseks mõeldud insuliinipreparaate. Kui insuliini kombineeritakse pesuainega ja manustatakse aerosoolina nina limaskestale, saavutatakse efektiivne plasmatase sama kiiresti kui IV boolussüstiga. Insuliinipreparaadid intranasaalseks ja suukaudseks manustamiseks on väljatöötamisel või kliinilistes uuringutes.

Narkootikumid

Narkootikumid - 797 ; Kaubanimed - 129 ; Aktiivsed koostisosad - 22

Toimeaine	Kaubanimed
Teave puudub

Milline organ ja kuidas toodab insuliini, toimemehhanism

5 (100%) hääletas 1

Kõik diabeetikud teavad, mis see on ja et see on vajalik vere glükoositaseme alandamiseks. Aga milline on selle struktuur, milline organ toodab insuliini ja milline on selle toimemehhanism? Seda arutatakse selles artiklis. Pühendatud kõige uudishimulikumatele diabeetikutele...

Milline organ toodab inimkehas insuliini?

Inimorgan, mis vastutab hormooni insuliini tootmise eest, on kõhunääre. Nääre peamine ülesanne on endokriinne.

Vastus küsimusele: "Mis või milline inimorgan toodab insuliini" on kõhunääre.

Tänu pankrease saarekestele (Langerhans) toodetakse 5 tüüpi hormoone, millest enamik reguleerib kehas "suhkruasju".

• rakud - toodavad glükagooni (stimuleerib maksa glükogeeni lagunemist glükoosiks, säilitades suhkru taseme konstantsel tasemel)
• b-rakud - toodavad insuliini
• d-rakud - sünteesib somatostatiini (võib vähendada pankrease insuliini ja glükagooni tootmist)
• G-rakud - toodetakse gastriini (reguleerib somastotini sekretsiooni ja osaleb mao talitluses)
• PP-rakud - toodavad pankrease polüpeptiidi (stimuleerib maomahla tootmist)

Enamik rakkudest on beeta-rakud (b-rakud), mida leidub peamiselt näärme tipus ja peas ning mis eritavad diabeetilist hormooni insuliini.

Vastus küsimusele: "Mida pankreas toodab peale insuliini" on mao funktsioneerimiseks vajalikud hormoonid.

Insuliini koostis, molekuli struktuur

Nagu jooniselt näeme, koosneb insuliini molekul kahest polüpeptiidahelast. Iga ahel koosneb aminohappejääkidest. Ahel A sisaldab 21 jääki, ahel B sisaldab 30. Veelgi enam, insuliin koosneb 51 aminohappejääk. Ahelad on ühendatud üheks molekuliks disulfiidsildadega, mis moodustuvad tsüsteiinijääkide vahel.

Huvitav on see, et sigadel on insuliini molekuli struktuur peaaegu sama, erinevus on ainult ühes jäägis - sigade treoniini asemel sisaldab B-ahel alaniini. Just selle sarnasuse tõttu kasutatakse sealiha insuliini sageli süstide tegemiseks. Muide, kasutatakse ka veiseid, kuid see erineb 3 jäägi võrra, mis tähendab, et see on inimorganismile vähem sobiv.

Insuliini tootmine organismis, toimemehhanism, omadused

Pankreas toodab insuliini, kui veresuhkru tase tõuseb.

Hormooni moodustumise võib jagada mitmeks etapiks:

• Esialgu moodustub näärmes insuliini inaktiivne vorm - preproinsuliin . See koosneb 110 aminohappejäägist, mis on loodud nelja peptiidi – L, B, C ja A kombineerimisel.
• Järgmisena sünteesitakse preproinsuliin endoplasmaatilises retikulumis. Membraanist läbimiseks lõhustatakse L-peptiid, mis koosneb 24 jäägist. Nii tekib proinsuliin.
• Proinsuliin siseneb Golgi kompleksi, kus see jätkab oma küpsemist. Laagerdumise käigus eraldub C-peptiid (koosneb 31 jäägist), mis ühendab B- ja A-peptiidi. Sel hetkel jaguneb proinsuliini molekul kaheks polüpeptiidahelaks, moodustades vajaliku molekuli insuliini .

Kuidas insuliin toimib

Selleks, et vabastab graanulitest insuliini, milles seda nüüd hoitakse, peate pankreast teavitama vere glükoositaseme tõusust. Selle saavutamiseks on olemas terve ahel omavahel seotud protsesse, mis aktiveeruvad suhkrutaseme tõustes.

• Rakus sisalduv glükoos läbib glükolüüsi ja moodustab adenosiintrifosfaadi (ATP).
• ATP kontrollib kaaliumiioonikanalite sulgumist, põhjustades rakumembraani depolarisatsiooni.
• Depolarisatsioon avab kaltsiumikanalid, põhjustades märgatava kaltsiumi sissevoolu rakku.
• Graanulid, milles insuliini hoitakse, reageerivad sellele suurenemisele ja vabastavad vajaliku koguse insuliini. Vabanemine toimub abiga eksotsütoos. See tähendab, et graanul sulandub rakumembraaniga, tsink, mis pärssis insuliini aktiivsust, jaguneb ja aktiivne insuliin siseneb inimkehasse.

Seega saab inimkeha vajaliku veresuhkru regulaatori.

Mille eest vastutab insuliin, selle roll inimkehas

Hormoon insuliin osaleb kõigis inimkeha ainevahetusprotsessides. Kuid tema kõige olulisem roll on süsivesikute ainevahetus. Insuliini toime süsivesikute ainevahetusele seisneb glükoosi transportimises otse keharakkudesse. Rasv- ja lihaskude, mis moodustavad kaks kolmandikku inimkoest, on insuliinist sõltuvad. Ilma insuliinita ei saa glükoos nende rakkudesse siseneda. Lisaks insuliin:

• reguleerib aminohapete imendumist
• reguleerib kaaliumi, magneesiumi ja fosfaadi ioonide transporti
• suurendab rasvhapete sünteesi
• vähendab valkude lagunemist

Allpool on väga huvitav video insuliini kohta.

Vastus küsimusele: “Miks on organismis insuliini vaja?” on süsivesikute ja muude ainevahetusprotsesside reguleerimine organismis.

Järeldused

Selles artiklis püüdsin võimalikult selgelt selgitada, milline organ insuliini toodab, tootmisprotsessi ja kuidas hormoon inimkehale mõjub. Jah, ma pidin kasutama keerulisi termineid, kuid ilma nendeta poleks olnud võimalik teemat võimalikult täielikult paljastada. Nüüd aga näete, kui keeruline on tegelikult insuliini ilmumise protsess, selle töö ja mõju meie tervisele.

omavahel kahe disulfiidsilla abil (joon. 11-23). Insuliin võib esineda mitmel kujul: monomeer, dimeer ja heksameer. Insuliini heksameerset struktuuri stabiliseerivad tsingioonid, mis on seotud His jääkidega kõigi 6 alaühiku B-ahela 10. positsioonis.

Insuliini molekul sisaldab ka molekulisisene disulfiidsilda, mis ühendab A-ahela kuuendat ja üheteistkümnendat jääki. Mõnede loomade insuliinidel on põhistruktuurilt märkimisväärne sarnasus iniminsuliiniga.

Veiseinsuliin erineb iniminsuliinist kolme aminohappejäägi poolest, seainsuliin aga ainult ühe aminohappe poolest, mida esindab B-ahela karboksüülotsas treoniini asemel alaniin.

Riis. 11-23. Iniminsuliini struktuur. A. Insuliini esmane struktuur. B. Insuliini tertsiaarse struktuuri mudel (monomeer): 1 - A-ahel; 2 - B-ahel; 3 - retseptori sidumissait.

Mõlemas ahelas toimuvad asendused paljudes positsioonides, mis ei mõjuta hormooni bioloogilist aktiivsust. Neid asendusi leidub kõige sagedamini ahela A positsioonides 8, 9 ja 10.

Samal ajal on disulfiidsidemete, hüdrofoobsete aminohappejääkide positsioonides B-ahela C-terminaalsetes piirkondades ning A-ahela C- ja N-terminaalsetes jääkides asendusi väga harva, mis viitab nende piirkondade tähtsust insuliini bioloogilise aktiivsuse avaldumisel. Keemiliste modifikatsioonide ja aminohapete asenduste kasutamine neis piirkondades võimaldas luua insuliini aktiivse tsentri struktuuri, mille moodustamisel osalevad B-ahela fenüülalaniini jäägid positsioonides 24 ja 25 ning N- ja A-ahela C-otsa jäägid.

Insuliini biosüntees hõlmab kahe mitteaktiivse prekursori, preproinsuliini ja proinsuliini moodustumist, mis järjestikuse proteolüüsi tulemusena muudetakse aktiivseks hormooniks. Preproinsuliini biosüntees algab signaalpeptiidi moodustumisega ER-ga seotud polüribosoomidel. Signaalpeptiid tungib ER luumenisse ja suunab kasvava polüpeptiidahela sisenemise ER luumenisse. Pärast preproinsuliini sünteesi lõppu lõigatakse ära signaalpeptiid, mis sisaldab 24 aminohappejääki (joonis 11-24).

Proinsuliin (86 aminohappejääki) siseneb Golgi aparaati, kus spetsiifiliste proteaaside toimel lõhustatakse see mitmes piirkonnas, moodustades insuliini (51 aminohappejääki) ja C-peptiidi, mis koosneb 31 aminohappejäägist.

Riis. 11-24. Insuliini biosünteesi skeem inβ - Langerhansi saarekeste rakud. ER - endoplasmaatiline retikulum. 1 - signaalpeptiidi moodustumine; 2 - preproinsuliini süntees; 3 - signaalpeptiidi lõhustamine; 4 - proinsuliini transport Golgi aparaati; 5 - proinsuliini muundamine insuliiniks ja C-peptiidiks ning insuliini ja C-peptiidi lisamine sekretoorseteks graanuliteks; 6 - insuliini ja C-peptiidi sekretsioon.

Insuliin ja C-peptiid sisalduvad sekretoorsetes graanulites ekvimolaarsetes kogustes. Graanulites ühineb insuliin tsingiga, moodustades dimeere ja heksameere. Küpsed graanulid sulanduvad plasmamembraaniga ning insuliin ja C-peptiid erituvad eksotsütoosi teel rakuvälisesse vedelikku. Pärast verre sekretsiooni lagunevad insuliini oligomeerid. Insuliini T1/2 vereplasmas on 3-10 minutit, C-peptiid - umbes 30 minutit.

Insuliini hävitab ensüüm insulinaas, peamiselt maksas ja vähemal määral neerudes.

Insuliini sünteesi ja sekretsiooni reguleerimine. glükoos - peamine regulaator insuliini sekretsiooni ja β-rakud on kehas kõige olulisemad glükoositundlikud rakud. Glükoos reguleerib insuliini geeni ekspressiooni, aga ka teiste põhiliste energiakandjate metabolismis osalevate valkude geene. Glükoosi mõju geeniekspressiooni kiirusele võib olla otsene, kui glükoos interakteerub otseselt transkriptsioonifaktoritega, või sekundaarne, mõjutades insuliini ja glükagooni sekretsiooni. Glükoosiga stimuleerimisel vabaneb insuliin kiiresti sekretoorsetest graanulitest, millega kaasneb insuliini mRNA transkriptsiooni aktiveerimine.

Insuliini süntees ja sekretsioon ei ole omavahel rangelt seotud protsessid. Hormooni sünteesi stimuleerib glükoos ja selle sekretsioon on Ca 2+ -sõltuv protsess ning Ca 2+ vaeguse korral väheneb ka kõrge glükoosikontsentratsiooni tingimustes, mis stimuleerib insuliini sünteesi.

Glükoosi tarbimine β-rakkude poolt toimub peamiselt GLUT-1 ja GLUT-2 osalusel ning glükoosi kontsentratsioon rakkudes ühtlustab kiiresti glükoosi kontsentratsiooni veres. β-rakkudes muundatakse glükoos kõrge Kt-ga glükokinaasi toimel glükoos-6-fosfaadiks, mille tulemusena sõltub selle fosforüülimise kiirus peaaegu lineaarselt glükoosi kontsentratsioonist veres. Ensüüm glükokinaas on β-rakkude glükoositundliku aparaadi üks olulisemaid komponente, mis arvatavasti sisaldab lisaks glükoosile ka glükoosi metabolismi, tsitraaditsükli ja võib-olla ka ATP vaheprodukte. Glükokinaasi mutatsioonid põhjustavad diabeedi ühe vormi väljakujunemist.

Insuliini sekretsiooni mõjutavad teised hormoonid. Adrenaliin pärsib α2 retseptorite kaudu insuliini sekretsiooni isegi siis, kui seda stimuleerib glükoos; β-adrenergilised agonistid stimuleerivad seda, tõenäoliselt cAMP kontsentratsiooni suurenemise tõttu. Arvatakse, et see mehhanism on seedetrakti hormoonide, nagu sekretiin, koletsüstokiniin ja mao inhibeeriv peptiid (GIP), toime aluseks, mis suurendavad insuliini sekretsiooni. Kasvuhormooni, kortisooli ja östrogeenide kõrge kontsentratsioon stimuleerib ka insuliini sekretsiooni.

Insuliini loomulik süntees ja selle tootmise biokeemia organismis toimub igal toidukorral. Polüpeptiidhormooni insuliini toodetakse kõhunäärmes ja see osaleb aktiivselt toitainete omastamises ning valkude ja rasvhapete sünteesis. Toidus sisalduvad süsivesikud muundatakse glükoosiks, peamiseks energiaallikaks.

Insuliin soodustab glükoosi ja teiste suhkrute imendumist vereplasmast lihaskoesse.Ülejääk muundatakse rasvkoeks. Maksas leiduv insuliin aitab muuta verest pärit rasvhapped rasvaladestusteks ja toidab aktiivselt olemasolevaid rasvkudesid.

Insuliini biokeemia on hästi uuritud, valgeid laike sinna peaaegu ei jää. Insuliini struktuuri ja ehituse ning biokeemia alaste uuringute eest on juba saadud mitmeid Nobeli preemiaid. See on esimene hormoon, mis sünteesiti kunstlikult ja saadi kristalsel kujul.

Tehisinsuliini toodetakse tööstuslikus mastaabis, töötatakse välja mugavad veresuhkru kontrollimise süsteemid ja seadmed, mis tagavad hormooni võimalikult valutu kehasse viimise.

Insuliini biokeemia eesmärk on suurendada ja kiirendada glükoosi tungimist läbi rakumembraanide. Insuliini täiendav stimuleerimine kiirendab glükoosi transporti kümneid kordi.

Insuliini toimemehhanism ja protsessi biokeemia on järgmised:

1. Pärast insuliini manustamist suureneb spetsiaalsete transportvalkude hulk rakumembraanides. See võimaldab teil võimalikult kiiresti ja minimaalse energiakaoga eemaldada verest glükoosi ning töödelda ülejääk rasvarakkudeks. Oma insuliinitootmise puudulikkuse korral toetada vajalik kogus transportvalke, on vaja täiendavat stimuleerimist insuliiniga.
2. Insuliin suurendab glükogeeni sünteesis osalevate ensüümide aktiivsust keeruka interaktsiooniahela kaudu ja pärsib selle lagunemisprotsesse.

Insuliini biokeemia ei hõlma mitte ainult osalemist glükoosi metabolismis. Insuliin osaleb aktiivselt rasvade, aminohapete metabolismis ja valkude sünteesis. Insuliinil on positiivne mõju ka geenide transkriptsiooni ja replikatsiooni protsessidele. Inimese südames ja skeletilihastes transkribeerib insuliin rohkem kui 100 geeni

Maksas ja vahetult rasvkudedes aeglustab insuliin rasvade lagundamise mehhanismi, mille tulemusena väheneb rasvhapete kontsentratsioon otseselt veres. Sellest lähtuvalt väheneb kolesterooli ladestumise oht veresoontes ja veresoonte seinte läbilaskevõime taastub.

Rasvade sünteesi maksas insuliini toimel stimuleerivad atsetüülCoA karboksülaas ja lipoproteiini lipaasi ensüümid. Nii puhastatakse veri ja eemaldatakse üldisest verevoolust rasvad.

Lipiidide metabolismis osalemine koosneb järgmistest põhipunktidest:

• Atsetüül-CoA karboksülaasi aktiveerimine suurendab rasvhapete sünteesi;
• Kudede lipaasi aktiivsus väheneb, lipolüüsi protsess on pärsitud;
• Ketoonkehade moodustumine on pärsitud, kuna kogu energia suunatakse ümber lipiidide sünteesi.

Preproinsuliini kujul olev hormoon sünteesitakse Langerhanzi saarekeste spetsiaalsetes beetarakkudes, mis asuvad kõhunäärmes. Saarte kogumaht on umbes 2% näärme kogumassist. Kui saarekeste aktiivsus väheneb, tekib sünteesitud hormoonide defitsiit, hüperglükeemia ja endokriinsete haiguste teke.

Pärast spetsiaalsete signaalahelate lõhustamist preproinsuliinist moodustub proinsuliin, mis koosneb A- ja B-ahelatest koos ühendava C-peptiidiga. Hormooni küpsedes haaravad proteinaasid peptiidahela, mis asendatakse kahe disulfiidsillaga. Küpsemine toimub Golgi aparaadis ja beetarakkude sekretoorses graanulis.

Küps hormoon sisaldab A-ahelas 21 aminohapet ja teises ahelas 30 aminohapet. Süntees võtab aega keskmiselt umbes tund, nagu enamiku kohese toimega hormoonide puhul. Molekul on stabiilne, asendavaid aminohappeid leidub polüpeptiidahela ebaolulistes osades.

Insuliini metabolismi eest vastutavad retseptorid on glükoproteiinid, mis asuvad otse rakumembraanil. Pärast püüdmist ja ainevahetusprotsesse hävib insuliini struktuur ja retseptor naaseb raku pinnale.

Insuliini vabanemist käivitav stiimul on glükoositaseme tõus. Spetsiaalse transportervalgu puudumisel vereplasmas on poolväärtusaeg kuni 5 minutit. Transpordiks ei ole vaja täiendavat valku, kuna hormoonid sisenevad otse pankrease veeni ja sealt edasi portaalveeni. Maks on hormooni peamine sihtmärk. Kui see siseneb maksa, toodetakse kuni 50% hormoonist.

Hoolimata asjaolust, et 19. sajandi lõpus esitleti tõendusbaasiga – kõhunäärme eemaldamise ajal kunstlikult esile kutsutud diabeediga koera – toimimispõhimõtteid, tekitab molekulaarsel tasandil interaktsioonimehhanism jätkuvalt tuliseid vaidlusi ning ei ole täielikult arusaadav. See kehtib kõigi geenide ja hormonaalse ainevahetusega seotud reaktsioonide kohta. Sea- ja vasikalihainsuliini hakati diabeedi raviks kasutama 20. sajandi 20. aastatel.

Milline on insuliinipuuduse oht kehas?

Loodusliku insuliinitootmise puudumise või toidust saadavate süsivesikute ülejäägi korral tekivad suhkurtõve tekke eeldused - süsteemne haigus ainevahetus.

Iseloomulikud tunnused esialgne etapp ainevahetushäired muutuvad järgmisteks sümptomiteks:

Insuliini toimemehhanismi ja organismis toimuvate protsesside üldise biokeemia mõistmine aitab kujundada õigeid toitumisharjumusi ja mitte ohustada organismi, tarbides glükoosi suuremates annustes puhtal kujul, näiteks kerge stimulandina või suurendatud annuseid. kiired süsivesikud.

Miks on kõrgenenud insuliinikontsentratsioon ohtlik?

Täiustatud toitumisega, suurenenud süsivesikute sisaldus toidus, äärmuslik kehaline aktiivsus, suureneb loomulik insuliini tootmine. Insuliiniravimeid kasutatakse spordis lihaskasvu suurendamiseks, vastupidavuse suurendamiseks ja parema koormustaluvuse tagamiseks.

Kui te lõpetate treenimise või nõrgendate oma treeningrežiimi, muutuvad lihased kiiresti lõdvaks ja tekib rasvade ladestumine. Hormonaalne tasakaal on häiritud, mis toob kaasa ka diabeedi.

2. tüüpi diabeedi korral jääb insuliini tootmine organismis normaalseks, kuid rakud muutuvad selle toime suhtes resistentseks. Normaalse toime saavutamiseks on vaja hormooni kogust oluliselt suurendada. Kudede resistentsuse tulemusena täheldatakse üldist kliinilist pilti, mis sarnaneb hormooni puudulikkusega, kuid selle liigse tootmisega.

Miks on biokeemiliste protsesside seisukohalt vaja hoida veresuhkru taset normaalsel tasemel?

Näib, et sünteesitud insuliin suudab täielikult lahendada diabeedi tüsistuste probleemi, eemaldab kiiresti glükoosi ja normaliseerib ainevahetust. Sellest tulenevalt pole mõtet suhkru taset kontrollida. Aga see pole tõsi.

Hüperglükeemia mõjutab kudesid, millesse glükoos vabalt ilma insuliini osaluseta tungib. Kannatused närvisüsteem, vereringesüsteem, neerud, nägemisorganid. Glükoositaseme tõus mõjutab koevalkude põhifunktsioone ning hemoglobiinisisalduse muutuste tõttu halveneb rakkude varustamine hapnikuga.

Glükosüülimine häirib kollageeni funktsioone – suureneb veresoonte haprus ja haavatavus, mis viib ateroskleroosi tekkeni. Hüperglükeemia tüüpilisteks tüsistusteks on silmakristallide turse, võrkkesta kahjustus ja katarakti teke. Samuti on kahjustatud neerude kuded ja kapillaarid. Tüsistuste ohu tõttu on suhkurtõve ravimisel soovitatav hoida suhkru tase normaalsel tasemel.