Enamik elutähtsaid protsesse, nagu imendumine, eritumine, närviimpulsside juhtimine, lihaste kontraktsioon, ATP süntees, konstantse ioonkoostise ja veesisalduse säilitamine on seotud ainete ülekandega läbi membraanide. Seda protsessi bioloogilistes süsteemides nimetatakse transport . Ainevahetus raku ja selle keskkonna vahel toimub pidevalt. Ainete rakku sisenemise ja rakust väljumise mehhanismid sõltuvad transporditavate osakeste suurusest. Väikesed molekulid ja ioonid transporditakse raku poolt otse läbi membraani passiivse ja aktiivse transpordi vormis.
Passiivne transport teostatakse ilma energiakuluta piki kontsentratsioonigradienti lihtsa difusiooni, filtreerimise, osmoosi või hõlbustatud difusiooni teel.
Difusioon – ainete tungimine läbi membraani piki kontsentratsioonigradienti (alast, kus nende kontsentratsioon on suurem, piirkonda, kus nende kontsentratsioon on madalam); see protsess toimub ilma energiatarbimiseta molekulide kaootilise liikumise tõttu. Ainete (vesi, ioonid) difuusne transport toimub integraalsete membraanivalkude osalusel, millel on molekulaarsed poorid (kanalid, mille kaudu lahustunud molekulid ja ioonid läbivad), või lipiidfaasi osalusel (rasvlahustuvate ainete puhul) . Difusiooni abil tungivad rakku lahustunud hapniku ja süsihappegaasi molekulid, samuti mürgid ja ravimid.
Riis. Transpordi tüübid läbi membraani: 1 – lihtdifusioon; 2 – difusioon läbi membraanikanalite; 3 – hõlbustatud difusioon kandevalkude abil; 4 – aktiivne transport.
Hõlbustatud difusioon. Ainete transport läbi lipiidide kaksikkihi lihtsa difusiooni teel toimub väikese kiirusega, eriti laetud osakeste puhul, ja on peaaegu kontrollimatu. Seetõttu tekkisid evolutsiooni käigus mõnede ainete jaoks spetsiifilised membraanikanalid ja membraanitransporterid, mis aitavad suurendada ülekandekiirust ja lisaks läbi viia valikuline transport. Ainete passiivset transporti kandjaid kasutades nimetatakse hõlbustatud difusioon. Membraanisse on ehitatud spetsiaalsed kandevalgud (permeaas). Permeaasid seonduvad valikuliselt ühe või teise iooni või molekuliga ja transpordivad need läbi membraani. Sel juhul liiguvad osakesed kiiremini kui tavapärase difusiooni korral.
Osmoos – vee sisenemine rakkudesse hüpotoonilise lahusega.
Filtreerimine - poorsete ainete imbumine madalama rõhu väärtuste suunas. Organismis filtreerimise näide on vee ülekandmine läbi veresoonte seinte, vereplasma pigistamine neerutuubulitesse.
Riis. Katioonide liikumine mööda elektrokeemilist gradienti.
Aktiivne transport. Kui rakkudes eksisteeriks ainult passiivne transport, oleksid kontsentratsioonid, rõhud ja muud väärtused rakust väljas ja sees võrdsed. Seetõttu on veel üks mehhanism, mis töötab elektrokeemilise gradiendi vastu ja tekib raku energiakuluga. Molekulide ja ioonide ülekannet elektrokeemilise gradiendi vastu, mis toimub raku poolt metaboolsete protsesside energia tõttu, nimetatakse aktiivseks transpordiks, mis on omane ainult bioloogilistele membraanidele. Aine aktiivne ülekandmine läbi membraani toimub tänu vabale energiale, mis vabaneb rakusiseste keemiliste reaktsioonide käigus. Aktiivne transport kehas tekitab kontsentratsioonide, elektriliste potentsiaalide, rõhkude gradiente, s.o. säilitab kehas elu.
Aktiivne transport seisneb ainete liikumises vastu kontsentratsioonigradienti transpordivalkude (poriinid, ATPaasid jne) abil, moodustades membraanpumbad, ATP energia kuluga (kaalium-naatriumpump, kaltsiumi- ja magneesiumiioonide kontsentratsiooni reguleerimine rakkudes, varustamine monosahhariidide, nukleotiidide, aminohapetega). Uuritud on 3 peamist aktiivset transpordisüsteemi, mis tagavad Na, K, Ca, H ioonide ülekande läbi membraani.
mehhanism. K + ja Na + ioonid jaotuvad membraani eri külgedel ebaühtlaselt: Na + kontsentratsioon väljaspool > K + ioone ja raku sees K + > Na +. Need ioonid difundeeruvad läbi membraani elektrokeemilise gradiendi suunas, mis viib selle võrdsustumiseni. Na-K pumbad on osa tsütoplasma membraanidest ja töötavad tänu ATP molekulide hüdrolüüsi energiale koos ADP molekulide ja anorgaanilise fosfaadi moodustumisega F n: ATP=ADP+P n. Pump töötab pöörduvalt: ioonide kontsentratsiooni gradiendid soodustavad ATP molekulide sünteesi ADP ja Ph n molekulidest: ADP + Ph n = ATP.
Na + /K + pump on transmembraanne valk, mis on võimeline konformatsioonilisi muutusi tegema, mille tulemusena võib see kinnitada nii "K +" kui ka "Na +". Ühe töötsükli jooksul eemaldab pump rakust kolm "Na +" ja sisestab kaks "K +" ATP molekuli energia tõttu. Peaaegu kolmandik kogu rakkude toimimiseks vajalikust energiast kulub naatrium-kaaliumpumba tööks.
Mitte ainult üksikud molekulid, vaid ka tahked ained ( fagotsütoos), lahendused ( pinotsütoos). Fagotsütoos – suurte osakeste püüdmine ja neeldumine(rakud, rakuosad, makromolekulid) ja pinotsütoos – vedela materjali püüdmine ja neeldumine(lahus, kolloidlahus, suspensioon). Saadud pinotsütootiliste vakuoolide suurus on vahemikus 0,01 kuni 1-2 µm. Seejärel sukeldub vakuool tsütoplasmasse ja eraldub ise. Sel juhul säilitab pinotsütootilise vakuooli sein täielikult selle tekitanud plasmamembraani struktuuri.
Kui ainet transporditakse rakku, siis seda tüüpi transporti nimetatakse endotsütoos ( rakku ülekandmine otsese pinoti või fagotsütoosi teel), kui välja, siis – eksotsütoos (ülekanne rakust pöördpinoti või fagotsütoosi teel). Esimesel juhul moodustub membraani välisküljele invaginatsioon, mis järk-järgult muutub vesiikuliks. Vesiikul puruneb raku sees olevast membraanist. Selline vesiikul sisaldab transporditavat ainet, mida ümbritseb bilipiidmembraan (vesiikul). Seejärel ühineb vesiikul mõne rakulise organelliga ja vabastab selle sisu sinna. Eksotsütoosi korral toimub protsess vastupidises järjekorras: vesiikul läheneb raku seestpoolt membraanile, ühineb sellega ja vabastab selle sisu rakkudevahelisse ruumi.
Pinotsütoos ja fagotsütoos on põhimõtteliselt sarnased protsessid, milles saab eristada nelja faasi: ainete sisenemine pinotsütoosi või fagotsütoosi kaudu, nende lagunemine lüsosoomide poolt sekreteeritavate ensüümide toimel, laguproduktide ülekandumine tsütoplasmasse (läbilaskvuse muutumise tõttu). vakuoolide membraanidest) ja ainevahetusproduktide vabanemist väljapoole. Paljud algloomad ja mõned leukotsüüdid on võimelised fagotsütoosiks. Pinotsütoosi täheldatakse sooleepiteelirakkudes ja vere kapillaaride endoteelis.
RAVIMI IMENDAMISE PÕHIMEHHANISMID
Imemine- see on ravimi sisenemise protsess süstekohast verre. Ravimi imendumine sõltub selle kehasse sisenemise viisist, annustamisvorm, füüsikalis-keemilised omadused (aine lahustuvus lipiidides või hüdrofiilsus), samuti verevoolu intensiivsus süstekohas.
Suukaudselt manustatud ravimid imenduvad, läbides seedetrakti limaskesta, mille määrab nende lahustuvus lipiidides ja ionisatsiooniaste. Imendumisel on 4 peamist mehhanismi: difusioon, filtreerimine, aktiivne transport, pinotsütoos.
Passiivne difusioon toimub läbi rakumembraani. Imendumine toimub seni, kuni ravimi kontsentratsioon biomembraani mõlemal küljel on võrdne. Lipofiilsed ained (näiteks barbituraadid, bensodiasepiinid, metoprolool jt) imenduvad sarnaselt ning mida kõrgem on nende lipofiilsus, seda aktiivsem on nende tungimine läbi rakumembraani. Ainete passiivne difusioon toimub ilma energiatarbimiseta piki kontsentratsioonigradienti.
Hõlbustatud difusioon on ravimite transportimine läbi bioloogiliste membraanide spetsiifiliste transportermolekulide osalusel. Sel juhul kantakse ravim üle ka mööda kontsentratsioonigradienti, kuid ülekandekiirus on palju suurem. Näiteks tsüanokobalamiin imendub sel viisil. Selle difusioonis osaleb spetsiifiline valk gastromukoproteiin (sisemine Castle'i faktor), mis moodustub maos. Kui selle ühendi tootmine on häiritud, väheneb tsüanokobalamiini imendumine ja selle tulemusena areneb kahjulik aneemia.
Filtreerimine viiakse läbi rakumembraanide pooride kaudu. See passiivse neeldumise mehhanism toimub ilma energiatarbimiseta ja toimub piki kontsentratsioonigradienti. Iseloomulik hüdrofiilsetele ainetele (näiteks atenolool, lisinopriil jne), aga ka ioniseeritud ühenditele.
Aktiivne transport viiakse läbi rakumembraanide spetsiifiliste transpordisüsteemide osalusel. Erinevalt passiivsest difusioonist ja filtreerimisest on aktiivne transport energiat tarbiv protsess ja võib toimuda kontsentratsioonigradienti korral. Sel juhul võivad sama transpordimehhanismi pärast konkureerida mitu ainet. Aktiivsed transpordimeetodid on väga spetsiifilised, kuna need tekkisid keha pikaajalise evolutsiooni käigus, et rahuldada selle füsioloogilisi vajadusi. Need mehhanismid on peamised toitainete rakkudesse toimetamiseks ja ainevahetusproduktide eemaldamiseks.
Pinotsütoos (kehakehade absorptsioon või pensorptsioon) on ka energiakuluga neeldumise tüüp, mida saab läbi viia kontsentratsioonigradienti vastu. Sel juhul püütakse ravim kinni ja rakumembraani invagineeritakse, moodustades vakuooli, mis suunatakse raku vastasküljele, kus toimub eksotsütoos ja ravim vabaneb.
ARVIMITTE JAOTUMINE ORGANISMIS: BIOLOOGILISED TARKID
Süsteemsesse vereringesse sattudes hakkab ravim jaotuma keha erinevatesse organitesse ja kudedesse. Enamik ravimeid jaotub kogu kehas ebaühtlaselt. Jaotuse olemuse määravad paljud tingimused: lahustuvus, komplekseerumine vereplasma valkudega, verevoolu intensiivsus üksikutes organites jne. Seda arvesse võttes tekivad ravimi kõrgeimad kontsentratsioonid esimestel minutitel pärast imendumist elundites, millel on kõige aktiivsem verevarustus, nagu süda, maks ja neerud. Ravimid tungivad aeglasemalt lihastesse, nahka ja rasvkoesse. Raviainete mõju konkreetsele elundile või koele määrab aga peamiselt mitte selle kontsentratsioon, vaid nende moodustiste tundlikkus nende suhtes. Raviainete afiinsus bioloogiliste substraatide suhtes määrab nende toime spetsiifilisuse.
Meditsiiniliste ühendite tungimine läbi hematoentsefaalbarjääri (BBB), mis on seotud aju kapillaaride spetsiifilise struktuuriga, on teatud raskustega. Lipofiilsed ühendid tungivad hästi läbi BBB, kuid hüdrofiilsed ühendid ei suuda seda ületada. Mõnede ajuhaiguste korral (meningiit, trauma jne) suureneb BBB läbilaskvus ja sealt võivad tungida oluliselt suuremad kogused ravimeid.
Ravimite ajju tungimist soodustab ka jääklämmastiku taseme tõus veres, sest samal ajal suureneb BBB läbilaskvus ja suureneb koos valguga kompleksist väljatõrjutud ravimi vaba fraktsioon. Vastsündinutel ja imikutel on BBB läbilaskvus palju suurem kui täiskasvanutel, nii et isegi lipiidides halvasti lahustuvad ained läbivad "piiribarjääri" kiiremini ja kergemini ning neid leidub ajukoes suuremates kontsentratsioonides. Lootele on iseloomulik veelgi suurem BBB läbilaskvus, mistõttu mõne ravimi kontsentratsioon loote tserebrospinaalvedelikus võib ulatuda samadele väärtustele kui ema veres, mis võib põhjustada lapse aju patoloogiat.
Selektiivne läbilaskvus on iseloomulik ka platsentaarbarjäärile. Lipofiilsed ained läbivad seda kergesti. Keerulise struktuuriga, suure molekulmassiga ühendid, valkained ei tungi läbi platsentaarbarjääri. Samal ajal muutub selle läbilaskvus raseduse edenedes oluliselt.
Mõnedel ravimitel on suurenenud afiinsus teatud kehakudede suhtes ja seetõttu kogunevad nad neisse ja isegi fikseeritakse pikka aega. Näiteks tetratsükliinid kogunevad sisse luukoe ja hambaemaili ning jäävad sinna pikaks ajaks. Lipofiilsed ühendid tekitavad rasvkoes kõrge kontsentratsiooni ja võivad neid seal säilitada.
ARVIMITTE SIDUMINE VERE JA KOEVALKUDEGA
Süsteemsesse vereringesse sattunud ravimid on seal kahes fraktsioonis – vabad ja seotud. Ravimid on võimelised interakteeruma ja moodustama komplekse albumiiniga ning vähemal määral happeliste alfa1-glükoproteiinide, lipoproteiinide, gammaglobuliinide ja vererakkudega (erütrotsüüdid ja trombotsüüdid).
Ravimi seos plasmavalkudega viib selleni, et selle tungimine erinevatesse organitesse ja kudedesse väheneb järsult, kuna rakumembraane läbib ainult vaba ravim. Valkudega seotud ksenobiootikumid ei interakteeru retseptorite, ensüümidega ega tungi rakubarjääridesse. Ravimi vaba ja seotud fraktsioon on dünaamilises tasakaalus - vaba aine fraktsiooni vähenemisel vabaneb ravim sidemest valguga, mille tulemusena aine kontsentratsioon väheneb.
Ravimite seondumine vereplasma valkudega mõjutab nende jaotumist organismis, toime kiirust ja kestust. Kui ravimil on madal võime komplekse luua plasmavalkudega (? 50%), jaotub see organismis kiiresti, jõuab elundisse või süsteemi, millele ta peaks oma mõju avaldama, ja põhjustab üsna kiire ravitoime. Sellised ravimid aga eemaldatakse organismist kiiresti, mistõttu on nende toime lühiajaline. Vastupidi, suure afiinsusega plasmavalkude suhtes (? 90%) ringlevad ained vereringes pikka aega, tungivad halvasti ja aeglaselt ning akumuleeruvad kudedes ning seetõttu tekib nende terapeutiline tase kudedes aeglaselt ja toime areneb järk-järgult. . Kuid sellised ained erituvad kehast aeglaselt, tagades seeläbi pikaajalise terapeutiline toime. See on näiteks pikaajalise toimega sulfoonamiidravimite tootmise aluseks.
Uimasti eemaldamine. BIOTRANSFORMATSIOON
Ravimite eemaldamine (elimineerimine) on keeruline protsess, mille käigus eemaldatakse ravim organismist, sealhulgas selle neutraliseerimine (biotransformatsioon või metabolism) ja tegelik eritumine.
Eliminatsiooni iseloomustamisel eristatakse presüsteemset eliminatsiooni ja süsteemset eliminatsiooni. Nagu me juba osutasime (“RA”, 2006, nr 8), on esmase passaaži metabolism ehk esmase passaaži efekt ravimi biotransformatsioon selle imendumise järgsel esmasel maksas. Süsteemne eliminatsioon on ksenobiootikumi eemaldamine pärast selle sisenemist süsteemsesse vereringesse.
Biotransformatsioon (metabolism) on ravimite füüsikalis-keemiliste ja bioloogiliste transformatsioonide kompleks, mille tulemusena moodustuvad hüdrofiilsed ühendid, mis on organismist kergemini eemaldatavad ja reeglina vähem väljendunud. farmakoloogiline toime(või sellest täielikult ilma jäetud). Seetõttu kaotavad ravimid ainevahetuse käigus tavaliselt oma aktiivsuse, kuid muutuvad organismist neerude kaudu eemaldamiseks mugavamaks. Mõned väga hüdrofiilsed ioniseeritud ühendid (näiteks kondroitiin, glükoosamiin jne) ei pruugi organismis biotransformatsiooni läbida ja erituvad muutumatul kujul.
Samal ajal on väike hulk ravimeid, mille biotransformatsioon põhjustab aktiivsemate metaboliitide moodustumist kui lähteühend. Eelravimite (näiteks desloratadiin, famtsükloviir, perindopriil jt) toime põhineb esmase passaaži toimel, s.o. ained, mis muudetakse farmakoloogiliselt aktiivseteks ravimiteks alles pärast esmase metabolismi läbimist. Ravimite biotransformatsioon võib toimuda maksas, sooleseinas, neerudes ja teistes elundites.
Raviainete metaboolseid reaktsioone on kahte tüüpi - mittesünteetilised ja sünteetilised.
Mittesünteetilised reaktsioonid on omakorda järgmised:
Mikrosomaalne – katalüüsivad endoplasmaatilise retikulumi ensüümid;
- mitte-mikrosomaalne - katalüüsivad muu lokaliseerimise ensüümid (oksüdatsiooni-, redutseerimis- ja hüdrolüüsireaktsioonid).
Sünteetilised reaktsioonid põhinevad ravimainete konjugeerimisel endogeensete ühendite või keemiliste rühmadega (glükuroonhape, glutatioon, sulfaadid, glütsiin, metüülrühmad jne). Konjugatsiooniprotsessis toimub näiteks histamiini ja katehhoolamiinide metüülimine, sulfoonamiidide atsetüülimine, morfiini glükuroonhappega kompleksi moodustumine, interaktsioon paratsetamooli glutatiooniga jne. Sünteetiliste metaboolsete reaktsioonide tulemusena muutub ravimi molekul polaarsemaks ja on kergem organismist väljutada.
PEAMISED KÕRVALDAMISTEED
Ravimid ja nende metaboliidid väljuvad organismist mitmel viisil, millest peamised on neerud ja seedetrakt (koos väljaheitega). Väljahingatava õhu, higi, sülje ja pisaravedelikuga eritumine mängib väiksemat rolli.
Neerud eemaldavad ravimeid glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel, kuigi suur tähtsus on ka ainete reabsorptsioonil neerutuubulites.
Neerupuudulikkuse korral väheneb glomerulaarfiltratsioon märkimisväärselt, mis viib ravimi aeglasema eliminatsioonini organismist ja selle kontsentratsiooni suurenemiseni veres. Sellega seoses tuleks progresseeruva ureemia korral selliste ainete annust vähendada, et vältida toksiliste mõjude teket. Eemaldus ravimid neerud sõltuvad uriini pH-st. Seetõttu elimineeritakse uriini leeliselise reaktsiooni korral kergelt happeliste omadustega ained kiiremini ja uriini happelise reaktsiooniga - aluselistega.
Mitmed ravimid (penitsilliinid, tetratsükliinid, difeniin jne) sisenevad sapi muutumatul kujul või metaboliitide kujul ja seejärel erituvad sapi osana sapiga. kaksteistsõrmiksool. Osa ravimist koos soolte sisuga eritub ja osa reabsorbeerub ja siseneb uuesti verre ja maksa, seejärel sapi ja uuesti soolestikku. Seda tsüklit nimetatakse enterohepaatiliseks vereringeks.
Gaasilised ja lenduvad ained võivad väljuda kopsude kaudu. Selline eliminatsioonimeetod on tüüpiline näiteks sissehingatavate narkootiliste ainete puhul.
Ravimeid võivad organismist eritada süljenäärmed (jodiidid), higinäärmed (ditofal), maonäärmed (kiniin), pisaranäärmed (rifamütsiin).
Mõnede ravimite võime erituda imetavate naiste rinnapiima on väga oluline. Tavaliselt ei ole ravimi kontsentratsioon piimas piisav vastsündinule kahjuliku mõju tekitamiseks. Kuid on ka ravimeid, mis tekitavad piimas üsna kõrge kontsentratsiooni, mis võib lapsele ohtu kujutada. Teave erinevate ravimite eritumise kohta piima on väga napp, seetõttu tuleks ravimeid imetavatele naistele määrata äärmise ettevaatusega.
Lõpetuseks tuleb märkida, et ravimite organismist eemaldamise intensiivsust saab kirjeldada kvantitatiivsete parameetritega, mis on ravimite efektiivsuse hindamisel oluliseks elemendiks. Need parameetrid hõlmavad järgmist:
a) poolväärtusaeg (T1/2) - aeg, mis kulub ravimi kontsentratsiooni vähendamiseks vereplasmas 2 korda. See indikaator sõltub otseselt eliminatsioonikiiruse konstandist;
b) ravimi kogukliirens (Clt) - neerude, maksa jne kaudu eritumise tõttu ravimist vabanenud vereplasma maht ajaühikus (ml/min). Kogukliirens võrdub neeru- ja maksakliirensi summaga;
c) renaalne kliirens (Clr) – ravimi eritumine uriiniga;
d) ekstrarenaalne kliirens (Cler) - ravimi eliminatsioon teistel viisidel (peamiselt sapiga).
meditsiiniline antiarütmiline kontraktiilne emakas
Ravimite imendumise mehhanismid organismis.
Imendumine on ravimi sisenemise protsess süstekohast vereringesse. Olenemata manustamisviisist määravad ravimi imendumise kiiruse kolm tegurit:
- a) ravimvorm (tabletid, ravimküünlad, aerosoolid);
- b) lahustuvus kudedes;
- c) verevool süstekohas.
Ravimi imendumisel läbi bioloogiliste barjääride on mitu järjestikust etappi:
1) Passiivne difusioon. Nii tungivad lipiidides hästi lahustuvad ravimid. Difusioon toimub otse läbi rakumembraanide kontsentratsioonigradienti mööda membraani lipiidides lahustumise teel. See on kõige olulisem mehhanism, kuna enamikku ravimeid iseloomustab oluliselt suurem lahustuvus lipiidides kui vees. Seega, imendumise (absorptsiooni) läbiviimiseks passiivse difusiooni teise tee kaudu peab ravim olema lipofiilne, see tähendab, et sellel peab olema nõrk ionisatsiooniaste. Teisisõnu peaks see olema kergelt ioniseeritud, mittedissotsieerunud.
On kindlaks tehtud, et kui ravimaine on organismi keskkonnale iseloomulike pH väärtuste juures peamiselt ioniseerimata kujul (st lipofiilsel kujul), lahustub see paremini lipiidides kui vees ja tungib läbi. hästi läbi bioloogiliste membraanide.
Ja vastupidi, kui aine on ioniseeritud, tungib see läbi rakumembraanide halvasti erinevatesse organitesse ja kudedesse, kuid on vees paremini lahustuv.
Seega sõltub ravimite imendumise kiirus ja ulatus näiteks maos ja sooltes sellest, kas aine on valdavalt vees lahustuv (ioniseeritud, dissotsieerunud) või rasvlahustuv (ioniseerimata) ja selle määrab suuresti kas see (ravim) on nõrk hape või nõrk alus.
Teades füüsikalis-keemilised omadused ravimite ja erinevate koebarjääride kaudu toimuva ksenobiootilise läbitungimise protsesside omadustega on võimalik ennustada, kuidas konkreetne ravim imendub verre, jaotub elunditesse ja kudedesse ning väljub organismist.
Vere ja soolesisu pH-l tugevate hapete või leeliste omadustega ravimid on ioniseeritud kujul ja seetõttu imenduvad halvasti. Näiteks streptomütsiin ja kanamütsiin on ravimid, millel on tugevate leeliste omadused, mistõttu nende imendumine seedetraktist on ebaoluline ja ebajärjekindel. Seega järeldatakse, et selliseid ravimeid tuleks manustada ainult parenteraalselt.
On täheldatud, et ravimite imendumine väheneb ja aeglustub soolestiku suurenenud motoorika korral, samuti koos: kõhulahtisusega (diarröa). Imendumine muutub ka soolemotoorikat vähendavate ravimite mõjul, näiteks antikolinergiliste ravimite (atropiini rühma ravimid) mõjul.
Soole limaskesta põletikuliste protsessidega ja selle tursega kaasneb ka ravimite imendumise pärssimine, näiteks väheneb hüpotiasiidi imendumine järsult kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel.
Raviaine keemiline ja füüsikaline struktuur mõjutab ka imendumist. Näiteks mõned kvaternaarsed ammooniumiühendid (sisaldavad neljavalentset lämmastikuaatomit N), mis on kurarepodaatravimid (tubokurariin, anatruksoonium, ditiliini jt) - lihasrelaksandid, ei tungi üldse rakkude lipiidkihti ja seetõttu peavad need olema manustada ainult intravenoosselt.
Ravimi imendumist mõjutab ka selle osakeste suurus. Suurtest agregaatidest koosnevad tabletid toimeaine, isegi pikaajalisel seedetraktis viibimisel lagunevad nad halvasti ja seetõttu imenduvad nad halvasti. Paremini imenduvad ravimained dispergeeritud kujul või emulgeeritud kujul.
2) Aktiivne transport. Sel juhul toimub ainete liikumine läbi membraanide membraanides endas sisalduvate transpordisüsteemide abil;
Aktiivne transport eeldab, et imendumine toimub spetsiaalsete kandjate (kergendatud absorptsioon) - kandjate abil, see tähendab, et see hõlmab teatud ainete ülekandmist läbi rakumembraanide neis sisalduvate valgukandjate (ensüümvalgud või transportvalgud) abil. Nii kanduvad aminohapped (suhkrud, pürimidiini alused) läbi hematoentsefaalbarjääri, platsentat ja nõrgad happed neerude proksimaalsetes tuubulites.
Aktiivne transport – seda teostavad energiatarbimisega spetsiaalsed kandjad ja see võib liikuda kontsentratsioonigradienti vastu; Seda mehhanismi iseloomustab selektiivsus, kahe aine konkurents ühe kandja pärast ja "küllastumine", st protsessi maksimaalse kiiruse saavutamine, mida piirab kandja kogus ja mis ei suurene imendunud aine kontsentratsiooni edasise suurenemisega. ; sel viisil neelduvad hüdrofiilsed polaarsed molekulid, hulk anorgaanilisi ioone, suhkruid, aminohappeid jne;
Oluline on meeles pidada, et aktiivset transporti me praktiliselt mõjutada ei saa.
- 3) Filtreerimine(konvektsioontransport) - ravimimolekulide läbimine läbi membraanipooride, mille tähtsus on pooride väiksuse tõttu (keskmiselt kuni 1 nm) küllaltki piiratud; lisaks molekulide suurusele sõltub filtreerimine nende hüdrofiilsusest, dissotsieerumisvõimest, osakeste ja pooride laengu vahekorrast, samuti hüdrostaatilisest, osmootsest ja onkootilisest rõhust; sel viisil neeldub vesi, mõned ioonid ja väikesed hüdrofiilsed molekulid;
- 4) Pinotsütoos. Ravimid, mille molekulmass ületab 1000 daltonit, võivad rakku siseneda ainult pinotsütoosi kaudu, see tähendab rakuvälise materjali imendumise kaudu membraani vesiikulite kaudu. See protsess on eriti oluline polüpeptiidstruktuuriga ravimite puhul ja ilmselt ka tsüanokobalamiini (vitamiin B-12) kompleksi puhul, millel on sisemine Castle'i faktor.
Loetletud absorptsiooni (absorptsiooni) mehhanismid "töötavad" reeglina paralleelselt, kuid valdava panuse annab tavaliselt üks neist (passiivne difusioon, aktiivne transport, filtreerimine, pinotsütoos). Niisiis, sisse suuõõne ja maos toimub peamiselt passiivne difusioon ja vähemal määral filtreerimine. Muud mehhanismid praktiliselt ei osale.
Peensooles ei ole takistusi kõigi imendumismehhanismide rakendamisel; milline neist on domineeriv, sõltub ravimist.
Jämesooles ja pärasooles domineerivad passiivse difusiooni ja filtreerimise protsessid. Need on ka peamised mehhanismid ravimite naha kaudu imendumisel.
Mis tahes ravimi kasutamine terapeutilistel või profülaktilistel eesmärkidel algab selle kehasse viimisest või kehapinnale kandmisest. Toime arengu kiirus, raskusaste ja kestus sõltuvad manustamisviisist.
Ravimite jaotumine ja transport kehas
Pärast imendumist satuvad ravimained tavaliselt vereringesse ja jaotuvad seejärel erinevatesse organitesse ja kudedesse. Ravimi jaotusmustri määravad paljud tegurid, olenevalt sellest, milline ravim jaotub organismis ühtlaselt või ebaühtlaselt. Olgu öeldud, et enamik ravimeid jaotub ebaühtlaselt ja vaid väike osa jaotub suhteliselt ühtlaselt (inhaleeritavad anesteetikumid). Kõige olulisemad tegurid, mis mõjutavad ravimi levikut, on järgmised:
- 1) lahustuvus lipiidides,
- 2) vereplasma valkudega seondumise määr,
- 3) piirkondliku verevoolu intensiivsus.
Ravimi lipiidide lahustuvus määrab selle võime tungida läbi bioloogiliste barjääride. See on ennekõike kapillaaride sein ja rakumembraanid, mis on erinevate histohemaatiliste barjääride, eriti nagu hematoentsefaalbarjäärid ja platsentaarbarjäärid, peamised struktuurid. Ioniseerimata rasvlahustuvad ravimid tungivad kergesti läbi rakumembraanide ja jaotuvad kõigis kehavedelikes. Rakumembraanidesse halvasti tungivate ravimite (ioniseeritud ravimid) jaotus ei ole nii ühtlane.
BBB läbilaskvus suureneb koos vereplasma osmootse rõhu tõusuga. Erinevad haigused võib muuta ravimite jaotumist organismis. Seega võib atsidoosi tekkimine hõlbustada ravimite tungimist kudedesse - nõrkadesse hapetesse, mis sellistes tingimustes on vähem dissotsieerunud.
Mõnikord sõltub ravimaine jaotus ravimi afiinsusest teatud kudede suhtes, mis viib nende akumuleerumiseni üksikutesse elunditesse ja kudedesse. Näiteks võib tuua kudede depoo moodustumise, kui kasutatakse kudedes joodi (J) sisaldavaid ravimeid kilpnääre. Tetratsükliinide kasutamisel võivad viimased selektiivselt koguneda luukoesse, eriti hammastesse. Sel juhul võivad hambad, eriti lastel, muutuda kollaseks.
See toime selektiivsus on tingitud tetratsükliinide afiinsusest luukoe bioloogiliste substraatide suhtes, nimelt
tetratsükliini kaltsiumikompleksid kelaatidena (hela - vähi küünis). Neid fakte on oluline meeles pidada, eriti lastearstide ja sünnitusabi-günekoloogide jaoks.
Mõned ravimid võivad koguneda suurtes kogustes rakkudesse, moodustades raku depoode (akrikhin). See on tingitud ravimaine seondumisest rakusiseste valkude, nukleoproteiinide ja fosfolipiididega.
Oma lipofiilsuse tõttu võivad mõned anesteetikumid moodustada rasvaladestusi, millega tuleks samuti arvestada.
Ravimid ladestuvad reeglina pöörduvate sidemete tõttu, mis põhimõtteliselt määrab nende kudede depoodes viibimise kestuse. Kui aga tekivad püsivad kompleksid verevalkude (sulfadimetoksiin) või kudedega (raskmetallisoolad), pikeneb nende ainete olemasolu depoos oluliselt.
Samuti tuleb meeles pidada, et pärast süsteemsesse vereringesse imendumist siseneb suurem osa ravimainest esimestel minutitel nendesse organitesse ja kudedesse, mis on kõige aktiivsemalt verega perfuseeritud (süda, maks, neerud). Ravimi küllastumine lihastesse, limaskestadesse, nahasse ja rasvkoesse toimub aeglasemalt. Ravimite terapeutilise kontsentratsiooni saavutamine nendes kudedes nõuab aega, mis ulatub mõnest minutist mitme tunnini.
Ravimi manustamisviis määrab suuresti ära selle, kas see võib jõuda toimekohta (biofaasi) (näiteks põletikukohta) ja omada ravitoimet.
Ravimite läbimine seedetraktist on keeruline seotud nende lipiidide lahustuvuse ja ionisatsiooniga. On kindlaks tehtud, et ravimite suukaudsel manustamisel ei ole nende imendumise kiirus seedetrakti erinevates osades sama. Olles läbinud mao ja soolte limaskesta, satub aine maksa, kus see läbib maksaensüümide toimel olulisi muutusi. Ravimi imendumise protsessi maos ja sooltes mõjutab pH. Seega on maos pH 1-3, mis hõlbustab hapete imendumist ning peen- ja jämesoole pH tõuseb 8 alusele. Samal ajal võivad mao happelises keskkonnas mõned ravimid, näiteks bensüülpenitsilliin, hävida. Seedetrakti ensüümid inaktiveerivad valke ja polüpeptiide ning sapisoolad võivad ravimite imendumist kiirendada või aeglustada, moodustades lahustumatud ühendeid. Imendumiskiirust maos mõjutavad toidu koostis, mao motoorika ning toidukordade ja ravimite võtmise vaheline ajavahemik. Pärast vereringesse manustamist jaotub ravim kõigis organismi kudedes ning olulised on selle lahustuvus lipiidides, seose kvaliteet vereplasma valkudega, piirkondliku verevoolu intensiivsus ja muud tegurid. Märkimisväärne osa ravimist siseneb esimest korda pärast imendumist kõige aktiivsemalt verega varustatud organitesse ja kudedesse (süda, maks, kopsud, neerud) ning lihased, limaskestad, rasvkude ja nahk küllastuvad ravimainetega aeglaselt. . Vees lahustuvad ravimid, mis imenduvad halvasti seedeelundkond, mida manustatakse ainult parenteraalselt (näiteks streptomütsiin). Rasvlahustuvad ravimid (gaasilised anesteetikumid) jaotuvad kiiresti kogu kehas.
Imendumine on ravimi ülekandmine manustamiskohast süsteemsesse vereringesse. Loomulikult siseneb ravimvormist vabanev ravim enteraalsel manustamisviisil seedetrakti epiteelirakkude kaudu verre ja jaotub seejärel kogu kehas. Kuid isegi parenteraalsete manustamisviiside korral peab see oma farmakoloogilise toime avaldumiskohta jõudmiseks sihtmärgini jõudmiseks läbima vähemalt veresoonte endoteeli, st mis tahes manustamisviisiga. elundis, peab ravim tungima läbi erinevate epiteeli- ja (või) endoteelirakkude bioloogiliste membraanide.
Membraan on esindatud lipiidide (fosfolipiidide) kaksikkihiga, mis on läbi imbunud valkudega. Igal fosfolipiidil on 2 hüdrofoobset saba, mis on suunatud sissepoole, ja hüdrofiilne pea.
Ravimi läbimiseks läbi bioloogiliste membraanide on mitu võimalust:
Passiivne difusioon.
Filtreerimine läbi pooride.
Aktiivne transport.
Pinotsütoos.
Passiivne difusioon - ravimi imendumise peamine mehhanism. Ravimite ülekandmine toimub lipiidmembraani kaudu kontsentratsioonigradienti (kõrgema kontsentratsiooniga piirkonnast madalama kontsentratsiooniga piirkonda). Sel juhul ei ole molekulide suurus nii oluline kui filtreerimisel (joonis 2).
Riis. 2. Passiivne difusioon
Passiivse difusiooni kiirust mõjutavad tegurid:
Imemispind(enamiku ravimite peamine imendumiskoht on peensoole proksimaalne osa).
vere voolamine imendumiskohas (peensooles on see suurem kui maos, seega ka imendumine suurem).
Kontakti aeg Imendumispinnaga ravimid (suurenenud soole peristaltika korral ravimi imendumine väheneb ja nõrgenenud peristaltika korral suureneb).
Lahustuvusaste Lipiidides sisalduvad ravimid (kuna membraan sisaldab lipiide, imenduvad lipofiilsed (mittepolaarsed) ained paremini).
Ionisatsiooniaste PM. Kui ravim on kehakeskkonnale iseloomulike pH väärtuste juures peamiselt ioniseerimata kujul, lahustub see paremini lipiidides ja tungib hästi läbi bioloogiliste membraanide. Kui aine on ioniseeritud, läbib see halvasti membraane, kuid on vees paremini lahustuv.
Kontsentratsioonigradient.
Membraani paksus.
Füsioloogilistes tingimustes on kehavedelike pH 7,3–7,4. Mao ja soolte sisu, uriini, põletikuliste kudede ja hüpoksia seisundis olevate kudede pH on erinev. Söötme pH määrab Henderson-Hasselbachi valemi järgi nõrkade hapete ja nõrkade aluste molekulide ionisatsiooniastme (ravimite hulgas on nõrku aluseid rohkem kui nõrku happeid).
Nõrkade hapete jaoks:
nõrkade aluste jaoks:
Teades söötme pH-d ja aine pKa-d (tabeliandmed), on võimalik määrata ravimi ionisatsiooniastet ja seega ka selle seedetraktist imendumise, reabsorptsiooni või neerude kaudu eritumise astet erinevatel juhtudel. uriini pH väärtused.
Sellest järeldub, et mao happelises keskkonnas on atropiini ioniseerimata vorme oluliselt vähem kui ioniseeritud (1 ioniseerimata vormi kohta on 10 7,7 ioniseeritud), mis tähendab, et see maos praktiliselt ei imendu.
Näide 2.
Tehke kindlaks, kas fenobarbitaal (pKa 7,4) imendub uuesti "happelise" uriiniga (pH 6,4). Fenobarbitaal on nõrk alus.
Sellest järeldub, et nendes tingimustes on ioniseerimata fenobarbitaali molekule 10 korda vähem kui ioniseeritud, seetõttu imendub see "happelises" uriinis halvasti ja eritub hästi.
Fenobarbitaali üleannustamise korral on uriini hapestamine üks joobeseisundi vastu võitlemise meetodeid.
Filtreerimine viiakse läbi seedetrakti limaskesta, sarvkesta, kapillaaride endoteeli jne vahel olevate pooride kaudu (enamikul ajukapillaaridel selliseid poore pole (joonis 3)). Epiteelirakke eraldavad väga kitsad vahed, millest läbivad ainult väikesed vees lahustuvad molekulid (uurea, aspiriin, mõned ioonid).
Riis. 3. Filtreerimine
Aktiivne transport on ravimite transportimine kontsentratsioonigradienti vastu. Seda tüüpi transport nõuab energiakulusid ja konkreetse ülekandesüsteemi olemasolu (joonis 4). Aktiivse transpordi mehhanismid on väga spetsiifilised, need tekkisid organismi evolutsiooni käigus ja on vajalikud selle füsioloogiliste vajaduste täitmiseks. Seetõttu on aktiivse transpordi kaudu rakumembraanidesse tungivad ravimid oma keemilise struktuuri poolest lähedased organismile loomulikele ainetele (näiteks mõned tsütostaatikumid on puriinide ja pürimidiinide analoogid).
Riis. 4. Aktiivne transport
Pinotsütoos . Selle olemus seisneb selles, et transporditav aine puutub kokku membraanipinna teatud alaga ja see ala paindub sissepoole, süvendi servad sulguvad ja transporditava ainega moodustub mull. See eraldatakse membraani välispinnalt ja kantakse rakku (meenutab mikroobide fagotsütoosi makrofaagide poolt). Ravimid, mille molekulmass on üle 1000, võivad rakku siseneda ainult pinotsütoosi teel. Sel viisil kantakse üle rasvhapped, valgufragmendid ja vitamiin B12. Pinotsütoos mängib ravimi imendumisel väikest rolli (joonis 5) .
Riis. 5. Pinotsütoos
Loetletud mehhanismid "töötavad" reeglina paralleelselt, kuid tavaliselt annab üks neist ülekaaluka panuse. Milline neist sõltub manustamiskohast ja ravimi füüsikalis-keemilistest omadustest. Seega toimub suuõõnes ja maos peamiselt passiivne difusioon ja vähemal määral filtreerimine. Muud mehhanismid praktiliselt ei osale. Peensooles ei ole takistusi kõigi ülaltoodud imendumismehhanismide rakendamisel. Jämesooles ja pärasooles domineerivad passiivse difusiooni ja filtreerimise protsessid. Need on ka peamised mehhanismid ravimite naha kaudu imendumisel.
2. valik (ebatäpne)
Sissehingamine Manustatakse järgmisi ravimvorme:
aerosoolid (β-adrenergilised agonistid);
gaasilised ained (lenduvad anesteetikumid);
peened pulbrid (naatriumkromoglükaat).
See manustamisviis annab nii lokaalse (adrenergilised agonistid) kui ka süsteemsed (anesteetikumid) toime. Ravimite sissehingamine toimub spetsiaalse varustuse abil (patsientide jaoks kõige lihtsamatest pihustuspurkidest kuni statsionaarsete seadmeteni). Arvestades sissehingatava õhu tihedat kokkupuudet verega ja alveoolide tohutut pinda, on ravimi resorptsiooni kiirus väga kõrge. Ärge hingake sisse ravimeid, millel on ärritavad omadused. Tuleb meeles pidada, et sissehingamisel satuvad ained kopsuveenide kaudu koheselt südame vasakusse külge, mis loob tingimused kardiotoksilise toime avaldumiseks.
Meetodi eelised:
efekti kiire areng;
täpse doseerimise võimalus;
presüsteemse eliminatsiooni puudumine.
Selle meetodi puudused:
vajadus kasutada keerulisi tehnilisi seadmeid (anesteesiamasinad);
tuleoht (hapnik).
