Ang mga sakit na monogenic ay lubos na magkakaibang sa kanilang mga phenotypic na pagpapakita, samakatuwid, ang kanilang pag-uuri ay posible ayon sa ilang pamantayan na ginagamit ng mga doktor ng iba't ibang mga specialty kapag nagtatrabaho sa mga monogenic na sakit.
Maginhawa para sa mga geneticist na ibase ang pag-uuri ng mga monogenic na sakit sa uri ng mana, na, na may isang nagbibigay-kaalaman na pedigree, ay nagpapahintulot sa isa na paliitin ang diagnostic na paghahanap sa mga katalogo at atlase ng mga namamana na sakit ng 2 beses para sa autosomal o halos 10 beses para sa sex -linked syndromes, kalkulahin ang laki ng genetic na panganib, at tukuyin ang genetic prognosis sa pamilya. Ang kawalan ay ang mataas na dalas ng mga kalat-kalat na kaso ng mga namamana na sakit at ang kawalan ng kakayahan upang matukoy ang uri ng mana, pati na rin ang iba't ibang uri ng mana (at, nang naaayon, iba't ibang mga depekto sa gene) na may katulad na mga phenotypes.
Ang mga klinika ay komportable sa tinatawag na klinikal na pag-uuri, iyon ay, ayon sa pangunahing pinsala sa anumang organ o sistema. Ang kawalan ay ang polysystemic at multiorgan na kalikasan ng karamihan sa mga monogenic syndromes, pati na rin ang nangingibabaw na mga sugat ng iba't ibang mga organo sa loob ng parehong nosology.
Para sa mga biochemical geneticist, ang isang "biochemical" na pag-uuri ay maginhawa, na, una sa lahat, hinahati ang lahat ng mga monogenic na sakit sa dalawang hindi pantay na grupo ng mga sakit na may natukoy at hindi natukoy na mga pangunahing biochemical na depekto. Sa kabila ng lahat ng tagumpay ng modernong biochemical genetics, maraming beses na mas maraming sakit na may hindi natukoy na biochemical defect kaysa sa mga sakit na may natukoy na biochemical defect, na isang kawalan ng klasipikasyong ito.
Ang pathogenetic na pag-uuri ng mga monogenic na sakit ay naghahati sa kanila sa mga grupo, depende sa pangunahing link ng pathogenetic: metabolic disorder, morphogenesis disorder, isang kumbinasyon ng mga sangkap na ito.
Ang mga hereditary metabolic disease (HMDs) ay isa sa pinakamarami at mahusay na pinag-aralan na grupo ng mga monogenic na sakit ng tao. Ang pathogenesis ng pangkat na ito ng mga sakit ay batay sa mga kaguluhan sa ilang mga proseso ng biochemical na may akumulasyon ng anumang mga metabolite, o may kakulangan ng mga panghuling produkto ng reaksyon. Sa lahat ng pagkakaiba-iba ng NBO, posibleng matukoy ang mga karaniwang klinikal na palatandaan na nagbubuklod sa kanila sa isang grupo:
· naantalang pag-unlad ng psychomotor sa maliliit na bata (mental retardation sa mga batang mahigit sa 3 taong gulang);
· neurological disorder: convulsions, pagtaas o pagbaba ng tono ng kalamnan, spastic paresis, microcephaly, ataxia, myopathy, atbp.;
· mga dyspeptic disorder, hindi pagpaparaan sa ilang mga pagkain at gamot, may kapansanan sa pagsipsip ng bituka (malabsorption);
· paglabag sa pisikal na pag-unlad - hindi sapat o labis na timbang ng katawan, abnormal na paglaki, pagpapapangit ng mga buto ng puno ng kahoy at mga paa;
· tiyak na kulay at amoy ng ihi (katawan);
· mga katarata, iba pang kapansanan sa paningin at pandinig;
· hepatosplenomegaly, matagal na paninilaw ng balat ng mga bagong silang, cirrhosis ng atay;
· mga pagbabago sa kulay at istraktura ng buhok, mga pagpapakita ng balat;
· sindrom ng biglaang kamatayan.
Ang maramihang congenital malformations (MCDM) ay nauunawaan bilang isang kumplikado ng dalawa o higit pang mga depekto sa pag-unlad na hindi naiimpluwensyahan ng bawat isa sa iba't ibang mga sistema. Maaari nating pag-usapan ang tungkol sa mga sindrom ng MVDP sa kaso ng isang matatag na kumbinasyon ng mga depekto sa pag-unlad sa dalawa o higit pang mga pasyente.
Ang mga sindrom ng MVPR ay maaaring batay sa mga abnormalidad ng chromosomal (kapwa numerical at structural), mutation ng gene, at ang epekto ng hindi kanais-nais na mga salik sa kapaligiran (teratogens) sa fetus.
Ang terminong "non-chromosomal syndromes" ay madalas na ginagamit, hindi ganap na tama, ngunit maginhawa upang italaga ang MVPR syndromes na hindi nauugnay sa chromosomal pathology.
Ang diagnosis ng non-chromosomal CFPR syndromes ay mas mahirap kumpara sa diagnosis ng chromosomal CFPR. Ang tumpak na diagnosis ng monogenic MVPR syndromes ay posible lamang sa mga molecular genetic na pamamaraan ng pananaliksik. 20% ng mga non-chromosomal CFDP syndromes ay recessively inherited form na may mataas na panganib ng pag-ulit sa mga pamilya. Isinasaalang-alang ang lahat ng uri ng mana, ang kabuuang panganib ng pag-ulit sa mga pamilya ng mga non-chromosomal syndromes ay umabot sa 10%. Muli nitong binibigyang-diin ang kahalagahan ng pag-diagnose ng mga non-chromosomal syndrome.
Ang pangkat ng mga monogenic MVPR syndromes, na account para sa halos 40% ng lahat ng mga kaso ng mga syndromes ng non-chromosomal etiology, ay kinakatawan ng pinakamalaking bilang ng mga nosological form, na umaabot sa ilang daan. Ang recessively at dominantly inherited form ay pantay-pantay sa bilang.
Ang bilang ng mga kilalang MVPR syndrome ay napakalaki at parami nang parami ang mga bagong anyo na patuloy na natutukoy. Ang isang bagong sindrom ay maaaring isipin kapag ang isang hindi pangkaraniwang kumplikado ng mga depekto ay nakita sa ilang mga miyembro ng parehong pamilya at kapag ang isang hindi pangkaraniwang kumplikado ng mga depekto ay nakita sa ilang mga pasyente mula sa iba't ibang mga pamilya.
5.3. Mga katangian ng pinakakaraniwang monogenic na anyo
namamana na patolohiya
Phenylketonuria
Ang Phenylketonuria (PKU) ay isa sa mga pinakakaraniwang autosomal recessive hereditary na sakit na may karamdaman sa metabolismo ng amino acid na phenylalanine. Ang pinakamataas na dalas ng PKU ay naitala sa Czech Republic, Poland, Ireland, Scotland, Turkey (mula 1:3,000 hanggang 1:6,000), at ang pinakamababa - sa Finland, Japan, kabilang sa mga katutubong populasyon ng Africa, sa mga Ashkenazi Jews ( 1:70,000 - 1:200,000). Sa Moscow, ang saklaw ng PKU ay tinatantya sa 1:7,000 bagong silang. Noong 1953, ipinakita ni Jervis na ang PKU ay sanhi ng kumpletong kawalan ng hepatic phenylalanine 4-hydroxylase. Ang Phenylalanine ay isang mahalagang amino acid, hindi na-synthesize sa katawan, ngunit ibinibigay sa mga produktong pagkain, pangunahin sa pinagmulan ng hayop (gatas at mga produkto ng pagawaan ng gatas, anumang karne, isda, itlog at mga produkto na naglalaman ng mga ito), mas mababa sa mga protina na pinagmulan ng halaman (mga cereal. , legumes), mushroom, na may sweetener aspartame, na naglalaman ng phenylalanine (ilang carbonated na inumin, chewing gum, confectionery). Ang phenylalanine na pumapasok sa katawan ay binago ng isang enzyme sa tyrosine at pagkatapos ay sa mga neurotransmitter, melanin. Sa kakulangan ng enzyme, una ay mayroong akumulasyon ng phenylalanine, na nakarehistro bilang hyperphenylalaninemia (HPA), pagkatapos ay ang conversion nito sa mga katawan ng ketone (phenylketoacetic, phenylpyruvic, phenyllactic acid). Ito ay ang pagkakaroon ng mga acid na ito (at hindi ang kakulangan ng tyrosine), na pangunahing nakakaapekto sa central nervous system, na tumutukoy sa klinikal na larawan ng sakit - nadagdagan ang neuro-reflex excitability, convulsions, ang pagbuo ng microcephaly, naantalang psycho-motor. at pag-unlad ng pagsasalita, at kasunod na pagkaantala sa pag-iisip na may mga karamdaman sa pag-uugali. Ang kulay ng mga iris, balat at buhok sa naturang mga bata ay karaniwang magaan (kakulangan ng melanin), ang mga eczematous na sugat sa balat at dyspepsia ay karaniwan. Ang pinaka-kapansin-pansin na klinikal na palatandaan ng PKU ay isang matalim, hindi kanais-nais na amoy mula sa mga may sakit na bata. Inilarawan ito ng iba't ibang mga may-akda bilang malabo, daga, lobo, kuwadra, pawis na paa, atbp. Ang amoy ay napaka tiyak na, gaya ng biro ng mga eksperto, ang diagnosis ay maaaring gawin batay sa sintomas na ito. Kung walang paggamot, ang mga unang klinikal na palatandaan ng sakit ay karaniwang lumilitaw sa edad na 2-3 buwan.
Ang normal na nilalaman ng phenylalanine sa dugo ay 1-2 mg%, na may PKU ang antas ng phenylalanine ay lumampas sa 20 mg% (marahil 70 mg%), na may HFA (madalas na walang anumang clinical manifestations) - isang intermediate na halaga (10-15 mg). %) . Ang diagnosis ng phenylalanine metabolic disorder mula noong huling bahagi ng 80s ng huling siglo ay isinagawa sa mga maternity hospital bilang bahagi ng programa ng estado ng mass biochemical screening ng mga bagong silang. Bilang isang pathogenetic na paggamot, ang diet therapy ay kasalukuyang ginagamit na may matalim na limitasyon ng nilalaman ng phenylalanine sa pagkain, iyon ay, mga gulay, prutas sa anumang anyo, at para sa mga bagong silang - mga espesyal na artipisyal na phenylalanine-free (ang minimum na pamantayan ng edad ng phenylalanine ay 0.3 -0.5 g / araw lahat ay dapat na naroroon sa pagkain para sa normal na synthesis ng protina at upang maiwasan ang isang matalim na pagbaba sa timbang ng katawan at pangkalahatang aminoaciduria) mga mixtures - mga hydrolysates ng protina. Ang programa ng estado ng mass biochemical screening ng mga bagong silang ay nagsasangkot ng libreng paggamot sa mga natukoy na pasyente, iyon ay, ang pamilya ay tumatanggap ng artipisyal na pormula para sa bata sa kinakailangang halaga sa unang taon ng buhay, kapag ang nutrisyon ay pangunahing nakatuon sa gatas ng ina, at kalaunan ay artipisyal. Ang formula ay ibinibigay sa mga bata bilang kumpletong nutritional supplement.pangunahing vegetarian diet. Ang mahigpit na pagsunod sa tinatawag na phenylalanine-free diet ay kinakailangan mula sa mga unang araw ng buhay hanggang 10-12 taon - ang edad ng pagbuo ng katalinuhan. Nagsimula ang paggamot kapag ang mga unang klinikal na pagpapakita sa loob ng 2-4 na buwan ay naging hindi epektibo para sa normal na pag-unlad ng kaisipan, dahil ang epekto ng mga pathological metabolites sa central nervous system ng bata ay humantong na sa hindi maibabalik na mga pagbabago; tanging ang pag-unlad ng motor ay maaaring mapabuti at ang ang proseso ng pathological ay bumagal. Pagkatapos ay posible ang ilang mga "error" sa pandiyeta, ngunit hindi katanggap-tanggap ang pagbabahagi ng mesa sa mga malulusog na tao. Kung ang diyeta ay nilabag, ang ilang mga pathological sintomas ay maaaring lumitaw: mga problema sa pagtulog, pagkamayamutin, pagbaba ng konsentrasyon, pagkasira ng memorya, pagbaba ng pagganap sa paaralan o unibersidad, atbp Ang isang unti-unting pagpapanumbalik ng normal na kagalingan ay nangyayari laban sa background ng na-renew na mga paghihigpit sa pagkain.
Ang PKU ay isang genetically heterogenous na sakit. Humigit-kumulang 10 iba't ibang mga gene at higit sa 200 mutasyon ang nailarawan na na humahantong sa hyperphenylalaninemia na may iba't ibang klinikal na larawan mula sa isang malubhang malignant na anyo hanggang sa banayad na lumilipas na mga kondisyon na walang mga klinikal na pagpapakita. Ang klasikong PKU na may depekto sa enzyme na phenylalanine hydroxylase (ang gene ay naisalokal sa chromosome 12) ay humigit-kumulang 98% ng lahat ng mga kaso ng sakit. Ang isa sa mga pinakamalubhang anyo ng PKU ay nauugnay sa isang depekto sa enzyme dihydropteridine reductase (ang gene ay naisalokal sa chromosome 4) at lumalaban sa diyeta, iyon ay, ang epekto ng isang diyeta lamang na may paghihigpit sa phenylalanine ay hindi nangyayari. Sa kasong ito, kinakailangan ang kumbinasyon ng therapy na may cofactor at biogenic amines. Mahalagang tandaan na ang aktibidad ng enzyme ng phenylalanine hydroxylase, na 10% ng normal, ay nagsisiguro ng normal na pag-unlad ng somatic at mental na walang espesyal na diyeta (HFA). Ang patuloy na mga klinikal na kumbinasyon ng HPA na may scleroderma ay inilarawan. May mga kaso kung saan ang mga taong may PKU (level ng phenylalanine sa dugo na higit sa 20 mg%) na hindi nalantad sa anumang paggamot ay nagkaroon ng normal na pag-unlad ng kaisipan. Ang enzyme at gene therapy ay binuo.
Dahil sa tagumpay ng paggamot ng PKU, ang mga malusog na matatandang homozygotes para sa may sira na gene ay may pagkakataong magpakasal at magkaanak. Napagmasdan na ang mga lalaking supling ay malusog (heterozygotes) o may PKU (homozygotes) na may magandang paggamot na may diyeta. Ang mga supling ng kababaihan, anuman ang genotype, ay nagkaroon ng intrauterine growth retardation, microcephaly, congenital heart defects, mental retardation na nabubuo sa edad, at kung minsan ay convulsions o spastic paralysis. Ang pathological complex na ito ay tinukoy bilang "maternal effect ng PKU." Bihirang, ang mga malformations ng skeleton, gastrointestinal tract, mata, pali at baga ay inilarawan, at mas madalas - esophageal atresia. Ang mga babaeng may PKU ay may mas mataas na saklaw ng kusang pagpapalaglag. Napag-alaman sa kalaunan na ang pag-unlad ng fetus ay apektado ng mataas na konsentrasyon ng phenylalanine at mga metabolite nito (keto acids) sa dugo ng ina. Upang maiwasan ang "impluwensya ng ina" sa fetus, ang lahat ng apektadong kababaihan ay inireseta ng isang mahigpit na diyeta na may matalim na paghihigpit ng phenylalanine. Bukod dito, ang epekto ng diyeta ay nabanggit lamang kung ang isang babae ay nagsimulang sundin ito ilang buwan bago ang nakaplanong paglilihi. Sa katunayan, bago ang pagbubuntis, ang isang babae ay dapat lumipat sa isang diyeta na walang protina, at mula sa sandaling ang pagbubuntis ay itinatag, isama sa diyeta ang mga hydrolysate ng protina na may isang minimum na halaga ng phenylalanine, na ginagamit para sa dietary therapy ng mga bagong silang na may PKU, at patuloy na sinusubaybayan. ang antas ng phenylalanine sa dugo, kahit na ang criterion na ito ay hindi tumpak na mahulaan ang pagbabala sa kalusugan ng bata. Dapat pansinin na kahit na ang pagsunod sa isang diyeta sa pag-aalis ay hindi ginagarantiyahan ang kapanganakan ng malusog na supling, ngunit makabuluhang pinatataas nito ang posibilidad ng naturang kaganapan. Sa ating bansa walang programa ng estado para sa mga buntis na kababaihan na may PKU, samakatuwid ang libreng pagkakaloob ng contingent na ito na may naaangkop na mga produktong pandiyeta ay hindi ibinigay. Ang mga katulad na problema sa pagbuo ng microcephaly sa mga supling ay sinusunod sa mga klinikal na malusog na kababaihan na may HFA. Sa kasong ito, ang mga taktika sa paggamot ay kapareho ng para sa mga babaeng may PKU.
Ang mga monogenic syndromes at sakit (MS) o genetic (tulad ng tawag sa kanila sa ibang bansa) na mga sakit ay napapailalim sa pamana ng Mendelian, ang mga ito ay batay sa solong gene o point mutations. Ang mga MB ay bumubuo ng isang makabuluhang proporsyon ng mga namamana na mga pathology at ngayon ay nagkakahalaga ng higit sa 4,500 mga sakit. Ayon sa panitikan, sa iba't ibang mga bansa sila ay napansin sa 30-65 mga bata sa bawat 1000 bagong panganak, na 3.0-6.5%, at sa istraktura ng kabuuang dami ng namamatay ng mga batang wala pang 5 taong gulang ay nagkakahalaga sila ng 10-14%.
Maraming mga MB, sa kabila ng medyo mataas na antas ng medikal at biyolohikal na kaalaman, ay nagpapakita ng mga makabuluhang kahirapan sa napapanahong pagsusuri at epektibong paggamot at kadalasang humahantong sa isang makabuluhang pagkasira sa kalidad ng buhay ng mga pasyente, kapansanan at maagang pagkamatay.
Ang mga sakit ay marami at nailalarawan sa pamamagitan ng binibigkas na klinikal na polymorphism. Ang pag-uuri ng mga monogenic na sakit ay batay sa ilang mga prinsipyo:
* Para sa nangungunang systemic na patolohiya- ayon sa uri ng organ at system (tingnan ang Appendix 1);
* Ayon sa etiology. Sa kasong ito, mayroong 2 klase ng mga sakit:
Mga sakit na may itinatag na pangunahing molekular (biochemical) na depekto. Ang bilang ng mga naturang sakit ay patuloy na lumalaki: kung ayon sa McKusick catalog noong 1990 ang klase na ito ay umabot sa halos 100 mga sakit, kung gayon sa pagtatapos ng 1993 mayroon nang 328, at noong 2001 mayroong mga 500 (10-11% ng lahat ng MB);
Mga sakit na may hindi natukoy na pangunahing molekular (biochemical) na depekto. Ang mga sakit na ito ay nagkakahalaga ng halos 90% ng lahat ng MB.
Pangunahing molekular na depekto ay nagsasangkot ng pagkilala sa isang may sira na gene at pagtatatag ng uri ng mga tiyak na pagbabago nito, ang hitsura at paghahatid kung saan sa pamamagitan ng mana ay tumutukoy sa pag-unlad ng sakit, i.e. pinag-uusapan natin ang mga pagbabago sa genetic locus.
Pangunahing biochemical na depekto ay nagpapahiwatig ng antas ng isang simpleng biochemical reaction (function), kung saan ang produkto ng protina ng isang normal na gene ay nakikilahok at kung saan ay pangunahing nagambala dahil sa isang kaukulang depekto sa istruktura ng protina.
* Sa pamamagitan ng uri ng mana pathological sign (tingnan sa seksyong "Mga Paraan ng medikal na genetika"):
Autosomal dominant (D),
Autosomal recessive (R),
Sex chromosome-linked (X-sc) dominant at recessive
Mitochondrial.
Ang mga sakit ay nakalista sa Appendix 2.
· Ayon sa nangingibabaw na pagkatalo ng isa o ibang uri ng palitan. Dahil sa prinsipyong ito, maraming metabolic disorder ang tinatawag na hereditary metabolic disease (HMDs). Kabilang sa mga ito, higit sa 700 mga anyo ang natukoy, kabilang ang 200 na may itinatag na biochemical defect. Sa mga NBO ay mayroong:
* mga sakit ng metabolismo ng amino acid (PKU, tyrosinosis, alkaptonuria, leucinosis, atbp.);
* mga sakit ng metabolismo ng karbohidrat (galactosemia, glycogenosis, mucopolysaccharidosis);
* mga sakit ng metabolismo ng lipid (mahahalagang familial lipidosis, gangliosidosis, sphingolipidosis, cerebrosidosis, atbp.);
* mga sakit ng corticosteroid biosynthesis (adrenogenital syndrome, hypoaldosteronism, atbp.);
* mga sakit ng purine at pyramidine metabolism (orotic aciduria, gout, atbp.);
* mga sakit ng porphyrin at bilirubin metabolism (Gilbert, Crigler-Najjar syndromes, porphyria, atbp.);
* mga sakit sa erythron (Fanconi anemia, hemolytic anemia, glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency, atbp.);
* mga sakit sa metal (Wilson-Konovalov disease, Menkes disease, familial periodic paralysis, atbp.);
* mga sakit sa transportasyon ng mga sistema ng bato (de Toni-Debreu-Fanconi disease, rickets na lumalaban sa bitamina D, tubulopathies, atbp.);
* mga sakit ng lymphocytes at leukocytes (kakulangan ng adenosine deaminase, septic granulomatosis, atbp.).
Bilang karagdagan, sa loob ng balangkas ng NBO, mayroong isang hiwalay mga sakit sa imbakan o thesaurismoses. Ito ay isang pangkat ng mga sakit na sanhi ng isang kakulangan ng lysosomal enzymes at ipinahayag sa pamamagitan ng progresibong pagtitiwalag ng mga sangkap ng isang tiyak na uri (karaniwan ay mga precursor ng mga reaksyon) sa mga selula ng iba't ibang mga tisyu - glycogenosis, cerebrosidosis, atbp (inilarawan sa ibaba).
Mga sakit sa metabolismo ng amino acid
Ang katangian para sa halos lahat ng mga sakit ng pangkat na ito ay ang uri ng mana - autosomal recessive, i.e. 25% ng mga supling ng dalawang clinically healthy carriers (heterozygotes) ang apektado.
Ang pangkalahatang biochemical sign ay tissue acidosis at aminoaciduria(ayon sa sintomas na ito ang buong pangkat ng mga sakit ay tinatawag).
Nonspecific clinical signs: pagsusuka, dehydration (intoxication syndrome), neurological disorders - lethargic state o agitation, convulsive syndrome.
Sa edad, naantala ang pag-unlad ng psychomotor, pagbabalik ng dating nakuha na mga kasanayan, pag-iisip (kahit idiocy) at pagkaantala ng pisikal na pag-unlad ay lilitaw.
* Phenylketonuria (PKU) (E70.1)
(12q24.1 RAS, PKU1 o - sa kaso ng dihydropteridine reductase deficiency - 4q15.1) Frequency 1:10,000.
Ang bata ay ipinanganak na malusog. Mga katangiang phenotypic: blond na buhok, makatarungang balat, asul na mga mata. Ang mga klinikal na sintomas ng PKU (mental retardation, convulsive syndrome, hyperkinesis, gait, tailor's posture, tendency to dermatitis) ay lumilitaw 3-6 na buwan pagkatapos ng kapanganakan.
Ang pangunahing biochemical marker ng PKU - isang pagtaas sa konsentrasyon ng plasma ng phenylalanine (hyperphenylalaninemia) - ay tinutukoy 3-4 araw pagkatapos ng pagsisimula ng pagpapakain.
Pamantayan ng biochemical diagnostic:
Felling's test (screening test): berdeng ihi;
Mga pagsusuri sa papel ng tagapagpahiwatig gamit ang biofan R;
pagsubok ng Guthrie;
Paraan ng immunoenzyme gamit ang Fluroscope apparatus.
Ang antas ng plasma phenylalanine ay higit sa 200 mg/l;
Normal na antas ng tyrosine sa plasma;
Tumaas na antas ng phenylalanine metabolites (phenylpyruvic at hydroxyphenylacetic acids) sa ihi, parang mouse na amoy ng ihi;
Nabawasan ang tolerance sa ingested phenylalanine;
Normal na pagpapaubaya sa tetrahydrobiopterin cofactor.
Ang napapanahong paggamot (diet therapy) ay nagbibigay ng magandang klinikal na epekto at normal na pag-asa sa buhay.
* Leucinosis (sakit sa maple syrup) (E71.0)
(19q13.1, 1p31.2 - uri 2, 6p22.2 - uri 3) Dalas 1:90,000 - 120,000.
Sa klinika, ang sakit ay nagpapakita ng sarili sa unang linggo ng buhay na may pagsusuka, isang matinis na sigaw at ang hitsura ng isang katangian ng amoy ng ihi, nakapagpapaalaala sa amoy ng maple syrup o vegetable decoction. Sa kasong ito, lumilitaw ang mga sintomas ng neurological: kawalan ng tendon reflexes, hypotonia ng kalamnan, pangkalahatan at focal convulsions, kaguluhan sa ritmo ng paghinga. Ang mabagal na pag-unlad ng psychomotor ay nabanggit, na sinusundan ng mental retardation. Posible ang pagbuo ng isang pagkawala ng malay at maagang pagkamatay.
Ang sakit ay batay sa isang enzymatic block sa decarboxylation ng branched chain amino acids - leucine, isoleucine, valine. Ang antas ng mga AMK na ito sa dugo at ihi ay tumataas. Nadagdagang paglabas ng mga ketoacid sa ihi.
Albinismo.
Isang karaniwang hereditary pigmentation defect, kadalasang sanhi ng depekto sa synthesis ng enzyme tyrosinase, na kinakailangan para sa normal na pagbuo ng melanin. Sa kumbinasyon ng pinsala sa iba't ibang mga organo at sistema, bumubuo ito ng ilang mga namamana na sindrom (Tsiprkovsky-Margolis, Wardenburg-Klein, Chediak-Higashi.
* Albinism total (oculocutaneous) (E70.3) Dalas 1:39,000
Ang kabuuang depigmentation ng balat, buhok, mata, at kulay ay pareho para sa lahat ng pangkat ng lahi at hindi nagbabago sa edad. Ang balat ay hindi tan, walang ganap na nevi o anumang mga spot ng edad. Ang nystagmus, photophobia, at red pupillary reflex ay malakas na ipinahayag. Ang visual acuity ay makabuluhang nabawasan at hindi bumuti sa edad. Ang paglaban sa mga impeksyon ay nabawasan. Posible ang epilepsy at pagkabaog. Predisposisyon sa kanser sa balat.
Ang mga tradisyonal na pamamaraan ng paggamot sa albinism ay hindi epektibo. Inirerekomenda na gumamit ng iba't ibang paraan ng proteksyon laban sa mga sinag ng ultraviolet.
* Tyrosinemia (E70.2)
(15q22.5 - uri I, 16q23.2 - uri II) Dalas 1:900,000
Ang pangunahing depekto ay maaaring isang kakulangan ng p-hydroxyphenyl-pyruvic acid oxidase, na humahantong sa tyrosinemia at tyrosinuria.
Ang isa sa dalawang klinikal na anyo, na bumubuo sa karamihan ng mga kaso ng sakit, ay ang talamak na anyo na may simula sa edad na 2-7 buwan at kamatayan bago ang 1 taon. Pangunahing sintomas:
Paulit-ulit na lagnat;
Mga karamdaman sa neurological mula sa hyperexcitability hanggang sa lethargy;
Hepatosplenomegaly na may pagtaas sa dami ng tiyan, pag-unlad ng cirrhosis;
Naantala ang pisikal na pag-unlad.
Sa yugto ng terminal, ang anemia, jaundice, melena, hematuria, pagtatae, at ecchymosis ay sinusunod. Sa talamak na anyo, ang mga pagpapakita ng mga sakit na tulad ng rickets (osteoporosis, osteomalacia) ay sinusunod, at pagkatapos ay bubuo ang pagkabigo sa atay. Ang mental retardation at mga pagbabago sa neurological ay hindi permanenteng senyales. Aminoaciduria. Ang pag-asa sa buhay ay halos 10 taon.
Ang mga monogenic na sakit (MDs) ay mga pathological na kondisyon ng katawan na dulot ng anumang mutation ng gene (pagtanggal, pagdoble, pagpapalawak ng microsatellite repeats, nucleotide substitutions, insertions, atbp.). Ang pangkat ng mga sakit na ito ay minana, kadalasan, alinsunod sa mga batas ni Mendel. Sa kasalukuyan, halos 8 libong MZ ang kilala. Humigit-kumulang 1% ng mga bagong silang ay may monogenic na depekto. Ayon sa ilang data, sa istraktura ng kabuuang dami ng namamatay ng mga batang wala pang 5 taong gulang, ang bahagi ng Ministry of Health ay 8-10%. Ang monogenic pathology ay sumasakop sa isang makabuluhang lugar sa maraming lugar ng medisina - neurolohiya, psychiatry, ophthalmology, dermatology, orthopedics, cardiology, atbp. Noong nakaraan, ang mga namamana na sakit ay inuri (kahit ng mga medikal na propesyonal) bilang walang pag-asa, walang lunas, at hindi masuri. Kadalasan, hanggang ngayon, ang mga nabibigatang pamilya ay kailangang makinig sa mga payo gaya ng: "uminom ng sariwang gatas at huwag humingi ng tulong kahit saan, dahil walang tutulong." Sa kabutihang palad, ang gayong mga argumento ay ipinahayag nang paunti-unti.
Ang pag-unlad ng modernong agham medikal at mga kaugnay na natural at eksaktong agham, lalo na sa nakalipas na dalawang dekada, ay naging posible upang lapitan ang mga problema ng monogenic na patolohiya na may malaking pag-asa. Pangunahin ito dahil sa mga tagumpay ng molecular biology. Ang mga nakapagpapatibay na resulta ay nakuha sa mga tuntunin ng paggamit ng mga etiotropic (gene therapy) na pamamaraan para sa paggamot ng MD sa nakikinita na hinaharap.
Pag-uuri:
1. Ayon sa uri ng mana:
MZ na may autosomal dominant na uri ng mana: Huntington's chorea, neurofibromatosis, Marfan, Crouzon, Holt-Oram syndromes, PMD facioscapulohumeral, olivopontocerebellar atrophy type I, achondroplasia, atbp.;
MD na may isang autosomal recessive na uri ng mana: karamihan sa namamana na metabolic na mga sakit (phenylketonuria, galactosemia, mucopolysaccharidosis, atbp.), Friedreich's ataxia, spinal muscular atrophy type I-III, albinism, atbp.;
MZ na may X-linked recessive inheritance: Duchenne/Becker PMD, Emery-Dreyfus PMD, hemophilia A at B, Kennedy bulbospinal amyotrophy, atbp.;
MZ na may X-linked dominant inheritance: neural amyotrophy ng Charcot-Marie-Tooth, bitamina D-resistant rickets, pigment incontinence syndrome, atbp.;
MZ na may mitochondrial (maternal) inheritance: MELAS, Kearns-Sayre, Pearson, MERRF syndromes, atbp.
2 . Depende sa kung aling sistema ng katawan ang apektado sa mas malaking lawak:
Mga sakit ng nervous system: neuromuscular, na may pangunahing pinsala sa pyramidal, extrapyramidal, mga sistema ng koordinasyon, leukodystrophy, atbp.;
Mga sakit ng cardiovascular system: familial forms ng hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia, cardiac glycogenosis,
namamana na amyloidosis, atbp.;
Mga sakit sa respiratory system: idiopathic diffuse pulmonary fibrosis, hereditary spontaneous pneumothorax, isolated pulmonary
hemosiderosis, atbp.;
Mga sakit ng gastrointestinal tract: malabsorption syndrome, congenital chloride diarrhea, congenital lactase deficiency, celiac disease at
Mga sakit ng connective tissue at skeleton: osteogenesis imperfecta, achondroplasia, iba't ibang anyo ng chondrodystrophy, syndrome
Ehlers-Danlos, mucopolysaccharidosis, atbp.;
Mga sakit sa balat at mga appendage nito: palmoplantar keratoderma, pigment incontinence syndrome, xeroderma pigmentosum, ichthyosis, Bloom's syndrome, atbp.;
Mga sakit sa bato at daanan ng ihi: namamana na nephritis, polycystic kidney disease, diabetes insipidus, renal tubular acidosis, atbp.;
Mga sakit ng endocrine organs: congenital hypothyroidism, pituitary dwarfism, hyperthyroidism, atbp.;
Mga sakit sa mga organo ng paningin: congenital anophthalmia,
Mga sakit sa mga organo ng pandinig: mga uri ng rachlic ng namamana na pagkabingi, microtia syndrome na may atresia ng panlabas na auditory canal, atbp.;
Mga sakit sa reproductive system, atbp.
3. Ayon sa etiology:
3.1. Mga sakit na may itinatag na pangunahing genetic defect (ibig sabihin, depende sa uri ng mutation). Ang prinsipyong ito ay ang pinaka-kumplikado, dahil ang parehong sakit ay maaaring sanhi ng daan-daang iba't ibang mutasyon (mga 1000 variant ng mutasyon ang natukoy para sa cystic fibrosis), ngunit ito ang pinakatumpak. Sa kasalukuyan, ang proporsyon ng mga sakit na may itinatag na genetic defect ay maliit, ngunit ito ay patuloy na lumalaki (maaaring ipagpalagay na ang isang tao ay maaaring magkaroon ng hindi bababa sa 30-50 libong mga monogenic na sakit).
3.2. Mga sakit na may hindi kilalang pangunahing genetic defect, i.e. humigit-kumulang 90% ng kasalukuyang kilalang mga anyo ng MH.
3.3. Mga sakit na may itinatag na pangunahing biochemical defect, ibig sabihin, depende sa pag-andar kung saan ang substrate ay may kapansanan (protina, enzyme, atbp.). Ang grupong ito ng MH, tulad ng sa nakaraang kaso, ay tumutukoy sa minorya ng mga sakit - mga 10%.
3.4. Mga sakit na may hindi kilalang pangunahing biochemical defect. Sa susunod na dekada, pinlano na pag-aralan ang pangunahing biochemical defect ng pangunahing grupo ng namamana na metabolic disease (NBD).
Kasama sa mga sakit na ito monogenic nakakondisyon na mga kondisyong pathological na minana alinsunod sa mga batas ni Mendel.
Depende sa functional na kahalagahan ng mga pangunahing produkto ng kaukulang mga gene, ang mga sakit sa gene ay nahahati sa namamana na mga karamdaman ng mga sistema ng enzyme (enzymopathies), mga depekto ng mga protina ng dugo (hemoglobinopathies), mga depekto ng mga istrukturang protina (mga sakit sa collagen) at mga sakit sa gene na may hindi malinaw. pangunahing biochemical depekto.
Enzymopathies. Ang enzymopathy ay batay sa alinman sa mga pagbabago sa aktibidad ng enzyme o pagbaba sa intensity ng synthesis nito. Sa mga heterozygous carrier ng mutant gene, ang pagkakaroon ng normal na allele ay nagsisiguro sa pagpapanatili ng halos 50% ng aktibidad ng enzyme kumpara sa normal na estado. Samakatuwid, ang mga hereditary enzyme defects ay clinically manifested sa homozygotes, at sa heterozygotes, ang hindi sapat na aktibidad ng enzyme ay ipinahayag ng mga espesyal na pag-aaral.
Depende sa likas na katangian ng metabolic disorder sa mga selula, ang mga sumusunod na anyo ay nakikilala sa mga enzymopathies.
1. Mga namamana na depekto sa metabolismo ng karbohidrat (galactosemia - isang karamdaman sa metabolismo ng asukal sa gatas - lactose; mucopolysaccharide rhidosis - isang paglabag sa pagkasira ng polysaccharides).
2. Namamana na mga depekto sa metabolismo ng lipid at lipoprotein (sphingolipidoses - may kapansanan na pagkasira ng mga istrukturang lipid; mga karamdaman ng metabolismo ng lipid ng plasma ng dugo, na sinamahan ng pagtaas o pagbaba sa kolesterol ng dugo at lecithin).
3. Hereditary defects sa amino acid metabolism (phenylketonuria - isang disorder ng phenylalanine metabolism (tingnan ang seksyon 4.1); tyrosinosis - isang disorder ng tyrosine metabolism; albinism - isang disorder ng synthesis ng melanin pigment mula sa tyrosine, atbp.).
4. Mga namamana na depekto sa metabolismo ng bitamina (homocystinuria - bubuo bilang isang resulta ng isang genetic defect sa coenzyme ng bitamina B 6 at B 12, na minana sa isang autosomal recessive na paraan).
5. Ang namamana na mga depekto sa metabolismo ng purine at pyrimidine nitrogenous bases (Lesch-Nayan syndrome, na nauugnay sa kakulangan ng enzyme na nag-catalyze sa conversion ng mga libreng purine base sa nucleotides, ay minana sa isang X-linked recessive type).
6. Mga namamana na depekto sa biosynthesis ng mga hormone (adrenogenital syndrome na nauugnay sa mga mutasyon ng mga gene na kumokontrol sa synthesis ng androgens; testicular feminization, kung saan ang mga androgen receptor ay hindi nabuo).
7. Hereditary defects ng erythrocyte enzymes (ilang hemolytic non-spherocytic anemia, na nailalarawan sa pamamagitan ng isang normal na istraktura ng hemoglobin, ngunit isang paglabag sa enzyme system na kasangkot sa anaerobic (oxygen-free) breakdown ng glucose. Namana pareho sa isang autosomal recessive at X -naka-link na recessive na uri).
Hemoglobinopathies. Ito ay isang pangkat ng mga namamana na sakit na sanhi ng isang pangunahing depekto sa mga peptide chain ng hemoglobin at ang nauugnay na paglabag sa mga katangian at pag-andar nito. Kabilang dito ang methemoglobinemia, erythrocytosis, sickle cell anemia, thalassemia (tingnan ang § 4.1).
Mga sakit sa collagen. Ang paglitaw ng mga sakit na ito ay batay sa genetic defects sa biosynthesis at breakdown ng collagen, ang pinakamahalagang structural component ng connective tissue. Kasama sa pangkat na ito ang sakit na Ellers-Danlos, na nailalarawan sa pamamagitan ng malaking genetic polymorphism at minana sa parehong autosomal dominant at autosomal recessive na paraan, Marfan disease, na minana sa isang autosomal dominant pattern, at ilang iba pang mga sakit.
Mga namamana na sakit na may hindi kilalang pangunahing biochemical na depekto. Ang karamihan sa mga monogenic hereditary na sakit ay kabilang sa grupong ito. Ang pinakakaraniwan ay ang mga sumusunod.
1. Cystic fibrosis - mangyari sa dalas ng 1:2500 bagong silang; ay minana sa isang autosomal recessive na paraan. Ang pathogenesis ng sakit ay batay sa namamana na pinsala sa mga exocrine glandula at glandular na mga selula ng katawan, ang kanilang pagtatago ng makapal na pagtatago, binago sa komposisyon, at ang mga nauugnay na kahihinatnan.
2. Achondroplasia - isang sakit sa 80-95% ng mga kaso na sanhi ng isang bagong umuusbong na mutation; minana sa isang autosomal dominant na paraan; nangyayari na may dalas na humigit-kumulang 1: 100,000. Ito ay isang sakit ng skeletal system kung saan ang mga abnormalidad sa pag-unlad ng tissue ng cartilage ay naobserbahan pangunahin sa mga epiphyses ng tubular bones at mga buto ng base ng bungo (Fig. 6.23) .
3. Muscular dystrophies(myopathies) - mga sakit na nauugnay sa pinsala sa striated at makinis na mga kalamnan. Ang iba't ibang anyo ay nailalarawan sa pamamagitan ng iba't ibang uri ng mana. Halimbawa, ang progresibong pseudohypertrophic Duchenne myopathy ay minana sa isang X-linked recessive na paraan at kadalasang lumilitaw sa mga lalaki sa simula ng unang dekada ng buhay. Ang pseudohypertrophic muscular dystrophy ay kilala, na minana sa isang autosomal recessive na paraan, na nagsisimulang umunlad sa ikalawang kalahati ng unang dekada ng buhay at nangyayari na may pantay na dalas sa parehong kasarian. Muscular dystrophy ng balikat at pelvic girdle: minana sa autosomal dominant na paraan, atbp.
Ang pagkakaiba-iba ng genetic ng mga sakit sa gene. Ang pag-aaral ng mga namamana na sakit sa mga tao ay nagpapahiwatig na kadalasan ang isang katulad na phenotypic na pagpapakita ng isang sakit ay sanhi ng maraming iba't ibang mutasyon. Ang hindi pangkaraniwang bagay na ito ay unang inilarawan noong 30s. S. N. Davidenkov at pinangalanan genetic heterogeneity ng mga namamana na sakit. Ang genetic heterogeneity ng mga namamana na sakit ay maaaring sanhi ng mga mutasyon sa iba't ibang mga gene na nag-encode ng mga enzyme ng parehong metabolic pathway, pati na rin ang mga mutasyon ng parehong gene, na humahantong sa hitsura ng iba't ibang mga alleles nito.
Kabilang sa mga namamana na sakit na tinalakay sa itaas, ang mga mucopolysaccharidoses ay nakikilala sa pamamagitan ng isang partikular na mataas na antas ng genetic polymorphism, ang genetic heterogeneity na kung saan ay ipinaliwanag ng maraming mutasyon sa 11-12 genes na nauugnay sa karaniwang pag-andar ng polysaccharide breakdown. Ang congenital autosomal recessive form ng pagkabingi ay nailalarawan sa pamamagitan ng mahusay na genetic heterogeneity, kung saan hindi bababa sa 35 genetically different variants na may phenotypically similar manifestations ay nakikilala.
Ang mga magagandang prospect para sa pag-decipher ng namamana na heterogeneity ng mga genetic na sakit ay nagbubukas na may kaugnayan sa paggamit ng mga molecular genetic na pamamaraan para sa kanilang direktang pagsusuri gamit ang DNA probes.
Klinikal na pagkakaiba-iba ng mga namamana na sakit. Ang pagkakaiba-iba ng klinikal na larawan ng mga namamana na sakit ay ipinakita sa pagkakaiba sa oras ng pagsisimula ng sakit, sa spectrum at kalubhaan ng mga sintomas, sa kurso at kinalabasan sa iba't ibang mga pasyente. Halimbawa, ang chorea ni Huntington, na minana sa isang autosomal na nangingibabaw na paraan, na nakakaapekto sa basal ganglia ng utak, ay klinikal na nagsisimulang magpakita mismo sa anyo ng mga hindi sinasadyang paggalaw sa iba't ibang edad, ngunit mas madalas sa 40-45 taon. Ang kalubhaan ng sakit ay nauugnay din sa oras ng pagsisimula ng clinical manifestation (tingnan ang 6.4.1.4).
Maaari naming pag-usapan ang tungkol sa klinikal na polymorphism lamang na may kaugnayan sa isang genetically na tinutukoy na namamana na anyo. Ang mga sanhi ng klinikal na polymorphism ay maaaring parehong genetic at kapaligiran. Kabilang sa mga kadahilanang genetic ang epekto ng mga modifier na gene sa pagpapakita ng isang pathologically altered na gene at isang komplikadong sistema ng iba't ibang interaksyon sa pagitan nito at ng iba pang mga gene. Bilang karagdagan, ang iba't ibang mga klinikal na pagpapakita ng mga namamana na sakit ay maaaring depende sa mga kadahilanan sa kapaligiran kung saan ang organismo ay bubuo at kung saan nakakaimpluwensya sa pagpapahayag ng mga pathologically altered genes.
Ang mga sakit na monogenic ay sanhi ng mutasyon o kawalan ng isang gene. Maaaring kasangkot sa mga mutasyon ang isa o parehong mga alleles. Ang mga klinikal na pagpapakita ay lumitaw bilang isang resulta ng kawalan ng genetic na impormasyon o ang pagpapatupad ng mga may sira. Ang mga monogenic na sakit ay pinag-aaralan nang buong alinsunod sa mga batas ni Mendel (autosomal o X-linked). Humigit-kumulang 5,000 monogenic na sakit ang kilala, higit sa kalahati ay minana sa isang autosomal dominant na paraan.
Ang pangkat ng mga sakit na ito ay kinabibilangan ng:
- -- neurofibromatosis (Recklinghausen's disease), kung saan ang nervous system ay lubhang apektado;
- - myotonic dystrophy na may myotonia, kahinaan ng kalamnan, katarata, cardiac arrhythmia, may kapansanan sa glucose tolerance, mental retardation;
- -- Ang Marfan syndrome ay isang hereditary connective tissue disease. Ang pinaka-tiyak na mga palatandaan ay mga karamdaman sa kalansay, luxation ng lens, mga pagbabago sa cardiovascular, dural ectasia;
- -- Ehlers-Danlos syndrome -- congenital hyperextensibility ng connective tissue dahil sa kapansanan sa collagen synthesis na dulot ng mutations sa iba't ibang collagen genes;
- -- phenylketonuria na nauugnay sa kakulangan ng enzyme ng atay na phenylalanine hydroxylase, ang locus nito ay matatagpuan sa mahabang braso ng chromosome 12. Ang mga batang may phenylketonuria ay ipinanganak na malusog, ngunit sa mga unang linggo pagkatapos ng kapanganakan, dahil sa paggamit ng phenylalanine sa katawan na may gatas ng ina, ang mga klinikal na pagpapakita ng sakit ay nabuo: nadagdagan ang excitability, hyperreflexia, nadagdagan ang tono ng kalamnan, convulsive epileptiform seizure; Ang bata ay may amoy "mouse". Nang maglaon ay nabuo ang mental retardation at microcephaly;
- -- cystic fibrosis (cystic fibrosis), na batay sa isang paglabag sa transportasyon ng chlorine at sodium ions sa pamamagitan ng cell membranes (ang cystic fibrosis gene ay naisalokal sa chromosome 7), na humahantong sa labis na paglabas ng chlorides. Mayroong hypersecretion ng makapal na uhog sa mga selula ng endocrine na bahagi ng pancreas, bronchial epithelium, at mucous membrane ng gastrointestinal tract;
- -- adrenogenital syndrome (congenital hyperplasia ng adrenal cortex) ay kabilang sa pangkat ng mga namamana na karamdaman ng synthesis ng mga steroid hormone. Ang pinakakaraniwang anyo ng congenital adrenal hyperplasia ay 21-hydroxylase deficiency, ang gene ay naisalokal sa maikling braso ng chromosome 6;
- -- Duchenne myopathy, sanhi ng mutation sa gene na responsable para sa synthesis ng protein dystrophin (ang gene ay matatagpuan sa X^21 locus). Ang sakit ay ipinakita sa pamamagitan ng progresibong kahinaan ng kalamnan, dystrophy at nekrosis ng mga indibidwal na fibers ng kalamnan;
- -- Ang hemophilia A ay isang X-linked disease, ang gene ay matatagpuan sa X28 locus, ang gene mutation ay nagdudulot ng factor VIII deficiency. Kasama sa mga klinikal na pagpapakita ang kapansanan sa hemostasis at pagtaas ng oras ng pamumuo.
Ang mga polygenic na sakit ay sanhi ng pakikipag-ugnayan ng ilang mga kumbinasyon ng mga alleles ng iba't ibang loci at exogenous na mga kadahilanan. Ang mga sakit ay kinokontrol ng ilang mga gene nang sabay-sabay, hindi sumusunod sa mga batas ni Mendel at hindi tumutugma sa mga klasikal na uri ng autosomal dominant, autosomal recessive at X-linked inheritance. Ang pagpapakita ng katangian ay higit sa lahat ay nakasalalay sa mga exogenous na kadahilanan. Ang genetic na panganib ng polygenic na sakit ay higit sa lahat ay nakasalalay sa predisposisyon ng pamilya at ang kalubhaan ng sakit sa mga magulang. Ang genetic na panganib ng polygenic na sakit ay kinakalkula gamit ang empirical risk tables. Ang pagtukoy sa pagbabala ay kadalasang mahirap.
Marfan syndrome.
Bilang isang halimbawa ng klinika at genetika ng mga sakit sa gene, isaalang-alang natin ang ilang mga nosological form nang mas detalyado.
Ang Marfan syndrome ay isang namamana na nangingibabaw na sakit sa connective tissue. Ang klinikal na pagkakakilanlan ng sindrom ay ginawa ni V. Marfan noong 1886. Ang Marfan syndrome ay sanhi ng mga mutasyon sa fibrillin gene, na humahantong sa pagkagambala sa synthesis nito. Ang pagtuklas ng mga gene disorder na ito ay ginagawang posible na magsagawa ng molecular genetic diagnostics, kabilang ang mga prenatal. Ang mga sintomas ng Marfan syndrome ay iba-iba sa mga multisystem lesyon. Ang klinikal na polymorphism sa kalubhaan ng kurso ay ipinahayag nang malaki: mula sa banayad na mga anyo, mahirap na makilala mula sa pamantayan, hanggang sa isang hindi pagpapagana ng kurso. Ang pinaka-espesipikong katangian ng Marfan syndrome ay mga skeletal disorder, lens luxation, mga pagbabago sa cardiovascular system, at dural ectasia.
Mga katangiang sugat:
Ang mga sugat ng lokomotor ay nailalarawan sa pamamagitan ng arachnodactyly; matangkad, mahabang paa; spinal deformity (scoliosis, thoracic lordosis, hyperkyphosis); pagpapapangit ng pader ng dibdib (pinipit o "manok" na suso); abnormal na mobility ng joint (hypermobility o contracture); patag na paa; mataas na arko na kalangitan; hindi pag-unlad ng itaas na acetabulum o pinsala sa kalamnan sa mga mata, bilang karagdagan sa dislokasyon ng lens, ay nagpapakita rin ng sarili sa anyo ng myopia, isang malaki at pipi na kornea. Ang pagsusuri sa cardiovascular ay nagpapakita ng aortic at mitral regurgitation, mitral valve prolapse, ascending aortic aneurysm, at aortic dissection. Kapag pinag-aaralan ang nervous system - nabanggit na, ectasia ng dura mater, kabilang ang lumbosacral meningocele, at iba pang mga anomalya sa pag-unlad. Kung mayroong isang hindi mapag-aalinlanganang pagkakaroon ng sakit sa mga kamag-anak sa unang antas, ang diagnosis ay maaaring gawin kung ang pasyente ay may mga pagpapakita ng sakit sa dalawa o higit pang mga sistema, kabilang ang mga tiyak (lens luxation, dilatation at dissection ng aorta, dural ectasia ). Sa walang alinlangan na kawalan ng mga may sakit na first-degree na kamag-anak, ang diagnosis ay ginawa sa kondisyon na ang mga karamdaman sa kalansay ay napansin at hindi bababa sa dalawang iba pang mga sistema ang kasangkot sa proseso ng pathological, kabilang ang isa na may pinaka tiyak na mga pagpapakita. Ang dalas ng Marfan syndrome sa populasyon ay 1:10000-1:15000. Walang populasyon o etnikong pagkakaiba sa dalas at klinikal na larawan ng sakit. Ang Marfan syndrome ay isang tipikal na autosomal dominant na sakit, mahusay na pinag-aralan sa klinikal at genetically. Ang klinikal na polymorphism ay napakalinaw, ngunit ang mga dahilan nito ay hindi malinaw. Habang tumataas ang edad ng ama (lalo na pagkatapos ng 35 taon), tumataas ang posibilidad na magkaroon ng anak na may Marfan syndrome.
Phenylketonuria
Ang Phenylketonuria ay isang autosomal recessive na sakit ng metabolismo ng amino acid. Sa klinika, ang phenylketonuria ay ibinukod bilang isang malayang anyo noong 1934 ni A. Fehling. Pathological manifestations ay nauugnay sa kakulangan ng atay enzyme phenylalanine hydroxylase.
Etiology. Pathogenesis.
Ang kakulangan sa enzyme ay humahantong sa pagkagambala sa proseso ng hydroxylation ng phenylalanine sa tyrosine. Ang mga kahihinatnan nito ay ang akumulasyon ng phenylalanine sa dugo sa mataas na konsentrasyon (phenylalaninemia), ang pagbuo ng labis na halaga ng phenylpyruvic, phenylacetic at phenyllactic acid at pagkagambala sa pagbuo ng myelin sheath sa paligid ng axon sa central nervous system. Bilang karagdagan, ang mataas na konsentrasyon ng phenylalanine ay may epekto sa pagbabawal sa isang bilang ng mga sistema ng enzyme na kasangkot sa metabolismo ng iba pang mga amino acid. Ang mga batang may phenylketonuria ay ipinanganak na malusog, ngunit sa mga unang buwan ng buhay, dahil sa paggamit ng phenylalanine sa katawan sa pamamagitan ng gatas ng ina, ang mga klinikal na pagpapakita ay bubuo: nadagdagan ang excitability, hyperreflexia, pagtaas ng tono ng kalamnan, panginginig, convulsive epileptiform seizure, at isang katangian. "mouse" na amoy. Nang maglaon ay nabuo ang mental retardation at microcephaly. Dahil ang kapansanan sa metabolismo ng phenylalanine ay humahantong sa pagbaba sa mga antas ng tyrosine, ang isa sa mga pagpapakita ng sakit ay ang pagbaba sa antas o pagtigil ng pagbuo ng melanin, samakatuwid ang mga pasyente ay nakakaranas ng nabawasan na pigmentation ng balat, buhok, at iris ng mga mata. Ang kurso ng sakit ay progresibo. Kung hindi magagamot, maaaring maging malubha ang mental retardation. Ang diagnosis ay ginawa batay sa klinikal na larawan at biochemical na pagsusuri ng ihi (detection ng phenylpyruvic acid) at dugo (hyperphenylalaninemia).
Ang maagang pagsusuri ng phenylketonuria at preventive treatment (diyeta) ay pumipigil sa pag-unlad ng klinikal na larawan ng sakit. Ang genetics ng phenylketonuria ay mahusay na pinag-aralan. Isang taon pagkatapos ng klinikal na paglalarawan ng sakit, pinatunayan ni L. Penrose ang autosomal recessive na katangian ng mana. Ang phenylketonuria gene (phenylalanine hydroxylase) ay matatagpuan sa mahabang braso ng ikalabindalawang chromosome. Para sa karamihan ng mga pamilya, posible ang molecular genetic prenatal diagnosis at pagkakakilanlan ng mga heterozygotes. Ang genetics ng populasyon ng phenylketonuria, tulad ng karamihan sa mga autosomal recessive na sakit, ay kumplikado. Ang saklaw ng sakit sa mga bansang European ay nasa average na 1:10,000 bagong panganak, at ang dalas ng heterozygotes ay 1:100.
Down Syndrome.
Tingnan natin ang ilang chromosomal disease. Ang Down syndrome, trisomy 21, ay ang pinakakaraniwan at pinakamahusay na pinag-aralan na chromosomal disease. Ang rate ng kapanganakan ng mga batang may Down syndrome ay humigit-kumulang 1:750 at walang anumang temporal, etniko o heograpikal na pagkakaiba at mga magulang ng parehong edad. Sa edad (sa isang mas malaking lawak ang ina at sa isang mas mababang lawak ang ama), ang posibilidad na magkaroon ng isang bata na may ganitong patolohiya ay tumataas nang malaki, at sa edad na 45 ito ay tungkol sa 3%. Ang mga cytogenetic na variant ng Down syndrome ay iba-iba. Ang karamihan ng mga kaso ay mga kaso ng kumpletong trisomy 21 bilang resulta ng chromosome nondisjunction sa meiosis. Kasama nito, may mga kaso ng regular na trisomy na nauugnay sa pagsasalin ng 21st chromosome sa isa pa - ang 21, 22, 13, 14 o 15th chromosome. Halos 50% ng mga translocation form ay minana mula sa mga magulang ng carrier at 50% ay mga bagong umusbong na mutasyon. Ang ratio ng mga lalaki sa mga babae sa mga bagong silang na may Down syndrome ay 1:1. Ang klinikal na larawan ng Down syndrome ay iba-iba: congenital malformations, disorder ng postnatal development ng nervous system, immunodeficiencies at iba pang abnormalidad. Maraming mga sintomas ang kapansin-pansin na sa kapanganakan ng bata at pagkatapos ay lumilitaw nang mas malinaw. Kasama sa craniofacial dysmorphia ang isang Mongoloid na hugis ng mata, isang bilog na flattened na mukha, isang flat dorsum ng ilong, isang malaking dila, brachycephaly, at deformed na tainga. Ang kalamnan hypotonia at joint laxity ay katangian din.
Ang mga congenital na depekto sa puso at clinodactyly ay madalas na masuri. May mga pagbabago sa dermatoglyphics sa anyo ng isang apat na daliri, o "unggoy" na tiklop sa palad, dalawang tiklop ng balat sa halip na tatlo sa maliit na daliri. Nailalarawan sa mababang tangkad (20 cm sa ibaba ng average). Ang diagnosis ng Down syndrome ay ginawang klinikal batay sa isang kumbinasyon ng ilang mga sintomas. Ang pinakamahalaga sa mga ito ay: pagyupi ng facial profile (90%), kakulangan ng pagsuso ng reflex (85%), labis na balat sa leeg (80%), Mongoloid na hugis ng mata (80%), kalamnan hypotonia (80%) , maluwag na joints (80%). ), dysplastic pelvis (70%), deformed ears (40%), clinodactyly ng kalingkingan (60%), four-digit flexion fold (transverse line) sa palad (40%) . Ang pagkaantala ng mental at pisikal na pag-unlad ng isang bata ay napakahalaga para sa pagsusuri. Ang mental retardation ay maaaring umabot sa punto ng kamangmangan, at ang IQ ay nag-iiba-iba sa mga bata (IQ ranges mula 25 hanggang 75). Ang mga pasyenteng may Down syndrome ay kadalasang dumaranas ng pulmonya at may malubhang impeksyon sa pagkabata. Sila ay kulang sa timbang. Ang mga congenital na depekto ng mga panloob na organo at kakulangan sa immune system ay kadalasang humahantong sa kamatayan sa unang 5 taon ng buhay. Ang differential diagnosis ay isinasagawa kasama ng iba pang mga anyo ng chromosomal abnormalities at congenital hypothyroidism. Ang isang cytogenetic na pag-aaral ay ipinahiwatig kapwa para sa pinaghihinalaang Down syndrome at para sa isang klinikal na itinatag na diagnosis. Sa huling kaso, ito ay kinakailangan upang mahulaan ang kalusugan ng mga hinaharap na bata sa mga magulang ng bata at kanilang mga kamag-anak. Ang therapeutic na pangangalaga para sa mga bata na may Down syndrome ay multifaceted at nonspecific. Ang mga congenital heart defects ay agad na naaalis. Ang pangkalahatang pagpapalakas ng therapy at proteksyon mula sa nakakapinsalang mga kadahilanan sa kapaligiran ay patuloy na isinasagawa. Maraming mga pasyente na may trisomy 21 ang nagagawang mamuhay ng malayang buhay, makabisado ang mga simpleng propesyon, at magsimula ng isang pamilya.
Patau syndrome
Ang Patau syndrome - trisomy sa ika-13 chromosome, ay nahiwalay bilang isang independiyenteng nosological form noong 1960 bilang isang resulta ng isang genetic na pag-aaral sa mga bata na may congenital malformations. Ang mga simple at translocation na anyo ng trisomy 13 ay nakita, ngunit sa clinically at pathologically sila ay hindi makilala. Ang saklaw ng Patau syndrome sa mga bagong silang ay 1:6000. Ang ratio ng kasarian para sa patolohiya na ito ay malapit sa 1:1. Ang karaniwang komplikasyon kapag nagdadala ng fetus na may Patau syndrome ay polyhydramnios (50%). Ang sakit ay nailalarawan sa pamamagitan ng maramihang, malubhang malformations ng utak, cerebral at facial na bahagi ng bungo, at mga panloob na organo. Ang circumference ng bungo ay karaniwang nabawasan, ang noo ay sloping, mababa; ang palpebral fissures ay makitid, ang tulay ng ilong ay lumubog, ang mga tainga ay mababa at deformed (80%). Ang karaniwang sintomas ay cleft lip at palate (70%). Ang mga depekto ng mga panloob na organo ay palaging matatagpuan sa iba't ibang mga kumbinasyon: mga depekto sa puso (80%), hindi kumpletong pag-ikot ng bituka (40%), mga cyst sa bato (42%), mga anomalya ng mga panloob na genital organ (73%), mga depekto sa pancreatic (43%) . Ang polydactyly ng mga kamay (50%) at ang kanilang flexor na posisyon (44%) ay madalas na sinusunod. Ang mga batang may Patau syndrome ay halos palaging may malalim na katangahan. Ang klinikal na diagnosis ay batay sa isang kumbinasyon ng mga katangiang malformations. Gayunpaman, ang mapagpasyang kadahilanan sa pagsusuri ay ang pag-aaral ng mga kromosom. Ang cytogenetic na pananaliksik ay ipinahiwatig sa lahat ng mga kaso, kabilang ang sa mga namatay na pasyente, upang makagawa ng isang pagbabala para sa mga hinaharap na bata sa pamilya. Ang mga therapeutic na hakbang ay hindi tiyak: pangkalahatang pagpapalakas ng paggamot, maingat na pangangalaga, pag-iwas sa mga sipon at mga nakakahawang sakit. Dahil sa malubhang congenital malformations, karamihan sa mga bata na may Patau syndrome ay namamatay sa mga unang linggo o buwan ng buhay, ngunit ang ilang mga pasyente ay nabubuhay hanggang sa ilang taon.
Klinefelter's syndrome.
Ang Klinefelter syndrome ay kabilang sa pangkat ng mga sex chromosome polysomies. Kasama sa sakit ang mga kaso ng polysomy, kung saan mayroong hindi bababa sa dalawang X chromosome at hindi bababa sa isang Y chromosome. Ang pinakakaraniwan (humigit-kumulang 1:600) Klinefelter syndrome ay nangyayari sa isang hanay ng 47,XXY. Ang sindrom na ito ay ang pinakakaraniwang klinikal din. Ang mga variant ng polysomy na may malaking bilang ng X at Y chromosomes (XXXY,XYY,XXXXY,XXYY) ay bihira. Ang pagkakaroon ng Y chromosome ay tumutukoy sa pagbuo ng male sex. Hanggang sa pagdadalaga, ang mga lalaki ay umuunlad nang halos normal. Ang genetic imbalance na dulot ng sobrang X chromosome ay nagpapakita mismo sa klinikal sa panahon ng pagdadalaga sa anyo ng underdevelopment ng testes at pangalawang sekswal na katangian ng lalaki. Ang mga lalaking may Klinefelter syndrome ay karaniwang may mataas na tangkad, asthenic o eunuchoid build, at mahinang facial, axillary, at pubic hair. Ang banayad at katamtamang pagka-retard sa pag-iisip ay nakita, at sa isang-kapat ng mga kaso ay gynecomastia. Ang mga pasyente ay baog (azoospermia, oligospermia).
Shereshevsky-Turner syndrome.
Ang Shereshevsky-Turner syndrome ay ang tanging anyo ng monosomy sa mga live birth. Ang cytogenetics ng sindrom ay iba-iba. Mahigit sa kalahati ng lahat ng mga pasyente na may ganitong sindrom ay may simpleng kumpletong monosomy sa X chromosome (45,X). Sa ibang mga kaso, ang mga mosaic form at rarer form na may mga abnormalidad sa istruktura ng X chromosome (pagtanggal, pagsasalin at iba pang mga anomalya) ay sinusunod. Sa klinika, ang Shereshevsky-Turner syndrome ay ipinakita ng mga sumusunod na sintomas. Sa bahagi ng reproductive system, mayroong alinman sa kumpletong kawalan ng gonads (agenesis), o hypoplasia ng matris at fallopian tubes, pangunahing amenorrhea, kakulangan ng estrogen, at sexual infantilism. Mayroong iba't ibang mga depekto ng cardiovascular system at bato. Walang pagbaba sa katalinuhan, ngunit ang mga pasyente ay nagpapakita ng emosyonal na kawalang-tatag at infantilism ng mga proseso ng pag-iisip. Ang hitsura ng mga pasyente ay kakaiba. Ang mga katangian ng sintomas ay nabanggit: isang maikling leeg na may labis na balat at parang pakpak na mga fold; sa pagbibinata, ang pagkaantala sa paglaki at pag-unlad ng pangalawang sekswal na katangian ay napansin; Ang mga may sapat na gulang ay nailalarawan sa pamamagitan ng mga skeletal disorder, craniofacial dysmorphia, valgus deviation ng mga joints ng tuhod at siko, mababang posisyon ng mga tainga, mga disproporsyon ng katawan (maikling mga binti, medyo malawak na sinturon ng balikat, makitid na pelvis). Ang taas ng mga pasyenteng may sapat na gulang ay 20-30 cm sa ibaba ng average. Ang paggamot sa mga pasyenteng may Shereshevsky-Turner syndrome ay kumplikado at kinabibilangan ng reconstructive at plastic surgery, hormonal therapy (estrogens, growth hormone), at psychotherapy.
Cry cat syndrome.
Ang Cri-cat syndrome ay isang partial monosomy sa maikling braso ng chromosome 5 (5p-). Ang sindrom ay sanhi ng pagtanggal ng maikling braso ng chromosome 5. Ang mga bata na may ganitong chromosomal abnormality ay may kakaibang sigaw na parang humihingi ng meow o iyak ng pusa. Ang dalas ng sindrom ay medyo mataas para sa mga sindrom ng pagtanggal - 1:45000. Sa cytogenetically, sa karamihan ng mga kaso, natukoy ang isang pagtanggal sa pagkawala ng isang-katlo hanggang kalahati ng maikling braso ng chromosome 5; mas madalas, ang kumpletong pagkawala ng maikling braso ay sinusunod. Para sa pagbuo ng klinikal na larawan ng sindrom, hindi ang laki ng nawalang lugar ang mahalaga, ngunit isang tiyak na hindi gaanong mahalagang fragment ng chromosome. Ang klinikal na larawan ng sindrom ay nag-iiba nang malaki sa mga indibidwal na pasyente ayon sa kumbinasyon ng mga congenital malformations ng mga organo. Ang pinaka-katangian na tanda - "sigaw ng pusa" - ay sanhi ng mga pagbabago sa larynx. Karamihan sa mga pasyente ay may ilang mga pagbabago sa bungo at mukha: hugis-buwan na mukha, microcephaly, microgenia, anti-Mongoloid na hugis ng mata, mataas na palad, patag na dorsum ng ilong, pagpapapangit ng mga tainga. Bilang karagdagan, mayroong mga congenital na depekto ng puso, musculoskeletal system at mga panloob na organo. Ang kalubhaan ng mga klinikal na sintomas ay nagbabago sa edad. Ang "Cat cry", hypotonia ng kalamnan, hugis-buwan na mukha ay nawawala sa edad, at ang microcephaly ay mas malinaw na inihayag, hindi pag-unlad ng psychomotor, at pag-unlad ng strabismus. Ang pag-asa sa buhay ng mga pasyente ay nakasalalay sa kalubhaan ng klinikal na larawan sa kabuuan, ang kalubhaan ng mga congenital na depekto ng mga panloob na organo (pangunahin ang puso), ang antas ng pangangalagang medikal na ibinigay at pang-araw-araw na buhay. Karamihan sa mga pasyente ay namamatay sa unang dekada ng buhay. Sa lahat ng mga kaso, ang pagsusuri ng cytogenetic ay ipinahiwatig para sa mga pasyente at kanilang mga magulang.
