Monogenik hastalıklar fenotipik tezahürlerinde son derece çeşitlidir, bu nedenle, monogenik hastalıklarla çalışırken çeşitli uzmanlık alanlarındaki doktorlar tarafından kullanılan belirli kriterlere göre sınıflandırılmaları mümkündür.
Genetikçiler için monogenik hastalıkların sınıflandırmasını kalıtım türüne dayandırmak uygundur; bu, bilgilendirici bir soyağacıyla, kalıtsal hastalıkların kataloglarında ve atlaslarında tanısal aramayı otozomal için 2 kat veya cinsiyet için neredeyse 10 kat daraltmaya olanak tanır. bağlantılı sendromlar, genetik riskin büyüklüğünü hesaplar ve ailedeki genetik prognozu belirler. Dezavantajı, sporadik kalıtsal hastalık vakalarının yüksek sıklığı ve kalıtım türünün yanı sıra benzer fenotiplere sahip farklı kalıtım türlerinin (ve buna bağlı olarak farklı gen kusurlarının) belirlenememesidir.
Klinisyenler klinik sınıflandırma olarak adlandırılan, yani herhangi bir organ veya sistemdeki baskın hasara göre yapılan sınıflandırma konusunda rahattır. Dezavantajı ise çoğu monogenik sendromun polisistemik ve multiorgan doğasının yanı sıra aynı nozolojide farklı organların baskın lezyonlarıdır.
Biyokimyasal genetikçiler için, her şeyden önce tüm monogenik hastalıkları tanımlanmış ve tespit edilmemiş birincil biyokimyasal kusurlara sahip iki eşit olmayan hastalık grubuna ayıran bir "biyokimyasal" sınıflandırma uygundur. Modern biyokimyasal genetiğin tüm başarılarına rağmen, biyokimyasal kusuru tespit edilemeyen hastalıkların sayısı, tanımlanmış biyokimyasal kusuru olan hastalıklardan çok daha fazladır ve bu, bu sınıflandırmanın bir dezavantajıdır.
Monojenik hastalıkların patogenetik sınıflandırması, onları ana patogenetik bağlantıya bağlı olarak gruplara ayırır: metabolik bozukluklar, morfogenez bozuklukları, bu bileşenlerin bir kombinasyonu.
Kalıtsal metabolik hastalıklar (HMD'ler), monogenik insan hastalıklarının en çok sayıda ve iyi çalışılmış gruplarından biridir. Bu hastalık grubunun patogenezi, herhangi bir metabolitin birikmesi veya nihai reaksiyon ürünlerinin eksikliği ile belirli biyokimyasal süreçlerdeki bozukluklara dayanmaktadır. NBO'nun tüm çeşitliliği ile onları tek bir grupta birleştiren ortak klinik belirtileri belirlemek mümkündür:
· Küçük çocuklarda gecikmiş psikomotor gelişim (3 yaşın üzerindeki çocuklarda zeka geriliği);
· nörolojik bozukluklar: konvülsiyonlar, kas tonusunun artması veya azalması, spastik parezi, mikrosefali, ataksi, miyopati vb.;
· hazımsızlık bozuklukları, belirli gıdalara ve ilaçlara karşı intolerans, bağırsak emiliminin bozulması (malabsorbsiyon);
· fiziksel gelişimin ihlali - yetersiz veya aşırı vücut ağırlığı, anormal büyüme, gövde ve uzuvların kemiklerinin deformasyonu;
· idrarın (vücut) spesifik rengi ve kokusu;
· katarakt, diğer görme ve işitme bozuklukları;
· hepatosplenomegali, yenidoğanlarda uzun süreli sarılık, karaciğer sirozu;
· saç renginde ve yapısında değişiklikler, cilt belirtileri;
· ani ölüm sendromu.
Çoklu konjenital malformasyonlar (MCDM), farklı sistemlerde birbiri tarafından tetiklenmeyen iki veya daha fazla gelişimsel kusurun kompleksi olarak anlaşılmaktadır. İki veya daha fazla hastada gelişimsel kusurların stabil bir kombinasyonu durumunda MVDP sendromlarından bahsedebiliriz.
MVPR sendromları kromozomal anormalliklere (hem sayısal hem de yapısal), gen mutasyonlarına ve olumsuz çevresel faktörlerin (teratojenlerin) fetüs üzerindeki etkisine dayanabilir.
"Kromozomal olmayan sendromlar" terimi çok sık kullanılır, tamamen doğru değildir, ancak kromozomal patolojiyle ilişkili olmayan MVPR sendromlarını belirtmek için uygundur.
Kromozomal olmayan CFPR sendromlarının tanısı, kromozomal CFPR tanısına göre daha zordur. Monojenik MVPR sendromlarının doğru tanısı ancak moleküler genetik araştırma yöntemleriyle mümkündür. Kromozomal olmayan CFDP sendromlarının %20'si, ailelerde tekrarlama riski yüksek olan resesif kalıtsal formlardır. Tüm kalıtım türleri dikkate alındığında, kromozomal olmayan sendromların ailelerinde toplam tekrarlama riski %10'a ulaşmaktadır. Bu, kromozomal olmayan sendromların teşhisinin önemini bir kez daha vurgulamaktadır.
Kromozomal olmayan etiyolojideki tüm sendrom vakalarının yaklaşık% 40'ını oluşturan monogenik MVPR sendromları grubu, birkaç yüze ulaşan en fazla sayıda nozolojik formla temsil edilir. Resesif ve baskın olarak kalıtılan formlar sayısal olarak eşittir.
Bilinen MVPR sendromlarının sayısı çok fazladır ve sürekli olarak daha fazla yeni form tanımlanmaktadır. Aynı ailenin birkaç üyesinde olağandışı bir kusur kompleksi tespit edildiğinde ve farklı ailelerden birçok hastada alışılmadık bir kusur kompleksi tespit edildiğinde yeni bir sendrom düşünülebilir.
5.3. En yaygın monogenik formların özellikleri
kalıtsal patoloji
Fenilketonüri
Fenilketonüri (PKU), amino asit fenilalanin metabolizmasında bozukluk olan en yaygın otozomal resesif kalıtsal hastalıklardan biridir. PKU'nun en yüksek sıklığı Çek Cumhuriyeti, Polonya, İrlanda, İskoçya ve Türkiye'de (1:3.000'den 1:6.000'e) ve en düşük - Finlandiya, Japonya'da, Afrika'nın yerli nüfusu arasında ve Aşkenazi Yahudileri arasında kaydedilmiştir ( 1:70.000 - 1:200.000). Moskova'da PKU görülme sıklığının yeni doğanlarda 1:7.000 olduğu tahmin ediliyor. 1953'te Jervis, PKU'nun hepatik fenilalanin 4-hidroksilazın tamamen yokluğundan kaynaklandığını gösterdi. Fenilalanin, vücutta sentezlenmeyen, ancak esas olarak hayvansal kaynaklı gıda ürünleriyle (süt ve süt ürünleri, herhangi bir et, balık, yumurta ve bunları içeren ürünler), çok daha az bitki kökenli proteinlerle (tahıllar) sağlanan esansiyel bir amino asittir. , baklagiller), mantarlar, fenilalanin içeren tatlandırıcı aspartam ile (bazı gazlı içecekler, sakız, şekerlemeler). Vücuda giren fenilalanin bir enzim tarafından tirozine ve daha sonra nörotransmiterler olan melanine dönüştürülür. Enzim eksikliğinde önce hiperfenilalaninemi (HPA) olarak kaydedilen fenilalanin birikimi olur, ardından keton cisimlerine (fenilketoasetik, fenilpiruvik, fenillaktik asit) dönüşür. Hastalığın klinik tablosunu belirleyen, öncelikle merkezi sinir sistemini etkileyen bu asitlerin varlığıdır (ve tirozin eksikliği değil), artan nöro-refleks uyarılabilirliği, konvülsiyonlar, mikrosefali oluşumu, gecikmiş psiko-motor ve konuşma gelişimi ve ardından davranışsal bozukluklarla birlikte zihinsel gerilik. Bu tür çocuklarda iris, cilt ve saç rengi genellikle açıktır (melanin eksikliği), ekzematöz cilt lezyonları ve hazımsızlık yaygındır. PKU'nun en çarpıcı klinik belirtisi hasta çocuklardan gelen keskin, hoş olmayan bir kokudur. Çeşitli yazarlar onu küflü, faremsi, kurtsu, ahırlar, terli ayaklar vb. olarak tanımlar. Koku o kadar spesifiktir ki, uzmanların şaka yaptığı gibi, bu belirtiye dayanarak teşhis konulabilir. Tedavi edilmezse hastalığın ilk klinik belirtileri genellikle 2-3 aylıkken ortaya çıkar.
Kandaki normal fenilalanin içeriği %1-2 mg'dır, PKU'da fenilalanin düzeyi %20 mg'ı (belki %70 mg) aşar, HFA'da (genellikle herhangi bir klinik belirti olmadan) - orta değer (10-15 mg) %). Geçen yüzyılın 80'li yıllarının sonlarından beri fenilalanin metabolik bozukluklarının tanısı, yenidoğanların kitlesel biyokimyasal taramasına ilişkin devlet programının bir parçası olarak doğum hastanelerinde gerçekleştirilmektedir. Patogenetik bir tedavi olarak, diyet terapisi şu anda gıdalardaki, yani sebzelerdeki, meyvelerdeki ve herhangi bir biçimdeki fenilalanin içeriğinin keskin bir şekilde sınırlandırılmasıyla ve yeni doğanlar için - özel yapay fenilalanin içermeyenler (fenilalanin için minimum yaş normu 0,3'tür) kullanılmaktadır. -0,5 g / gün, normal protein sentezi için ve vücut ağırlığında ve genel aminoasidüri) karışımlarda (protein hidrolizatlarında) keskin bir azalmanın önlenmesi için yiyeceklerde bulunmalıdır. Yenidoğanların kitlesel biyokimyasal taramasına yönelik devlet programı, belirlenen hastaların ücretsiz tedavisini içerir; yani, beslenmenin esas olarak anne sütüne odaklandığı ve daha sonra yapay olduğu yaşamın ilk yılında aile, çocuk için gerekli miktarda yapay formül alır. Formül çocuklara tam bir besin takviyesi olarak temel vejetaryen diyeti olarak verilir. Fenilalanin içermeyen diyete sıkı sıkıya bağlı kalmak, yaşamın ilk günlerinden zekanın oluşma yaşı olan 10-12 yaşına kadar gereklidir. İlk klinik belirtilerin 2-4 ayda ortaya çıkmasıyla başlayan tedavi, normal zihinsel gelişim için etkisiz hale gelir, çünkü patolojik metabolitlerin çocuğun merkezi sinir sistemi üzerindeki etkisi zaten geri dönüşü olmayan değişikliklere yol açmıştır; yalnızca motor gelişimi iyileştirilebilir ve patolojik süreç yavaşladı. O zaman bazı beslenme "hataları" mümkündür, ancak sağlıklı insanlarla aynı masayı paylaşmak kabul edilemez. Diyet ihlal edilirse bazı patolojik belirtiler ortaya çıkabilir: uyku sorunları, sinirlilik, konsantrasyon azalması, hafıza bozulması, okul veya üniversitede performans düşüşü vb. Yenilenen diyet kısıtlamalarının arka planında normal refahın kademeli olarak restorasyonu meydana gelir.
PKU genetik olarak heterojen bir hastalıktır. Yaklaşık 10 farklı gen ve 200'den fazla mutasyon halihazırda tanımlanmış olup, şiddetli malign formdan, klinik belirti vermeyen hafif geçici durumlara kadar değişen bir klinik tabloyla hiperfenilalaninemiye yol açmaktadır. Fenilalanin hidroksilaz enziminde (gen 12. kromozomda lokalizedir) kusurlu klasik PKU, hastalığın tüm vakalarının yaklaşık %98'ini oluşturur. PKU'nun en şiddetli formlarından biri, dihidropteridin redüktaz enzimindeki bir kusurla ilişkilidir (gen, kromozom 4'te lokalizedir) ve diyete dirençlidir, yani yalnızca fenilalanin kısıtlamalı bir diyetin etkisi oluşmaz. Bu durumda kofaktör ve biyojenik aminlerle kombinasyon tedavisi gereklidir. Normalin %10'u olan fenilalanin hidroksilaz enzim aktivitesinin, özel bir diyet (HFA) olmaksızın normal somatik ve zihinsel gelişimi sağladığını belirtmek önemlidir. HPA'nın skleroderma ile kalıcı klinik kombinasyonları tarif edilmiştir. Herhangi bir tedaviye maruz kalmayan PKU'lu (kandaki fenilalanin düzeyi %20 mg'ın üzerinde) kişilerin zihinsel gelişiminin normal olduğu durumlar vardır. Enzim ve gen terapisi geliştirilmektedir.
PKU tedavisinin başarısı nedeniyle, kusurlu gen için sağlıklı yetişkin homozigotlar evlenme ve çocuk sahibi olma fırsatına sahip olur. Erkek yavruların sağlıklı (heterozigot) olduğu veya PKU'ya (homozigot) sahip olduğu ve diyetle umut verici bir tedavi sağladığı gözlemlendi. Kadınların çocuklarında genotipten bağımsız olarak intrauterin büyüme geriliği, mikrosefali, konjenital kalp defektleri, yaşla birlikte gelişen zeka geriliği ve bazen konvülsiyonlar veya spastik felç vardı. Bu patolojik kompleks “PKU'nun anne etkisi” olarak tanımlandı. Nadiren iskelet, gastrointestinal sistem, gözler, dalak ve akciğerlerdeki malformasyonlar ve daha sık olarak özofagus atrezisi tanımlanır. PKU'lu kadınlarda spontan düşük insidansı daha yüksektir. Daha sonra fetal gelişimin, annenin kanındaki yüksek konsantrasyondaki fenilalanin ve metabolitlerinden (keto asitler) etkilendiği bulunmuştur. Fetüs üzerindeki "anne etkisini" önlemek için, etkilenen tüm kadınlara, keskin bir fenilalanin kısıtlaması içeren sıkı bir diyet reçete edilir. Dahası, diyetin etkisi ancak bir kadının planlanan anlayıştan birkaç ay önce onu takip etmeye başlaması durumunda fark edilir. Aslında, bir kadın hamilelikten önce protein içermeyen bir diyete geçmeli ve hamilelik kurulduğu andan itibaren, PKU'lu yenidoğanların diyet tedavisinde kullanılan minimum miktarda fenilalanin içeren protein hidrolizatlarını diyete dahil etmeli ve sürekli izlemelidir. kandaki fenilalanin düzeyi, ancak bu kriter çocuğun sağlık prognozunu doğru bir şekilde tahmin edemiyor. Bir eliminasyon diyetini takip etmenin bile sağlıklı yavruların doğmasını garanti etmediğini, ancak böyle bir olayın olasılığını önemli ölçüde artırdığını belirtmek gerekir. Ülkemizde PKU'lu hamile kadınlara yönelik bir devlet programı bulunmadığından bu kontenjanın uygun diyet ürünleriyle ücretsiz olarak sağlanması sağlanmamaktadır. HFA'lı klinik olarak sağlıklı kadınlarda yavrularda mikrosefali gelişimi ile benzer sorunlar gözlenir. Bu durumda tedavi taktikleri PKU'lu kadınlarla aynıdır.
Monojenik sendromlar ve hastalıklar (MS) veya genetik (yurtdışındaki adıyla) hastalıklar Mendel kalıtımına tabidir, tek gen veya nokta mutasyonlarına dayanır. MB'ler kalıtsal patolojilerin önemli bir bölümünü oluşturur ve bugün 4.500'den fazla hastalıktan sorumludur. Literatüre göre farklı ülkelerde 1000 yenidoğanda 30-65 çocukta tespit edilmekte olup bu oran %3,0-6,5'tir ve 5 yaş altı çocukların toplam ölüm yapısında %10-14'ünü oluşturmaktadır.
Pek çok MB, oldukça yüksek düzeyde tıbbi ve biyolojik bilgiye rağmen, zamanında teşhis ve etkili tedavide önemli zorluklar ortaya çıkarmakta ve çoğu zaman hastaların yaşam kalitesinde önemli bir bozulmaya, sakatlığa ve erken ölüme yol açmaktadır.
Hastalıklar çok sayıdadır ve belirgin klinik polimorfizm ile karakterize edilir. Monojenik hastalıkların sınıflandırılması çeşitli prensiplere dayanmaktadır:
* Önde gelen sistemik patoloji için- organ ve sistem türüne göre (bkz. Ek 1);
* Etiyolojiye göre. Bu durumda 2 sınıf hastalık vardır:
Yerleşik bir birincil moleküler (biyokimyasal) kusurlu hastalıklar. Bu tür hastalıkların sayısı istikrarlı bir şekilde artmaya devam ediyor: 1990'daki McKusick kataloğuna göre bu sınıf yaklaşık 100 hastalık ise, 1993'ün sonunda zaten 328 hasta vardı ve 2001'de yaklaşık 500 (%10-11) vardı. tüm MB);
Tanımlanamayan birincil moleküler (biyokimyasal) kusurlu hastalıklar. Bu hastalıklar tüm MB'lerin yaklaşık %90'ını oluşturur.
Birincil moleküler kusur kusurlu bir genin tanımlanmasını ve onun spesifik değişikliklerinin tipinin belirlenmesini içerir; görünümü ve aktarımı kalıtım yoluyla hastalığın gelişimini belirler; genetik lokustaki değişikliklerden bahsediyoruz.
Birincil biyokimyasal kusur normal bir genin protein ürününün katıldığı ve öncelikle protein yapısındaki karşılık gelen bir kusur nedeniyle bozulan basit bir biyokimyasal reaksiyonun (fonksiyon) seviyesini ifade eder.
* Miras türüne göre patolojik işaret (“Tıbbi genetik yöntemleri” bölümüne bakınız):
Otozomal dominant (D),
Otozomal resesif (R),
Cinsiyet kromozomuna bağlı (X-sc) baskın ve resesif
Mitokondriyal.
Hastalıklar Ek 2'de listelenmiştir.
· Bir veya başka bir takas türünün baskın yenilgisine göre. Bu prensibe bağlı olarak birçok metabolik bozukluğa kalıtsal metabolik hastalıklar (HMD) adı verilir. Bunlar arasında, 200'ü biyokimyasal kusurlu olmak üzere 700'den fazla form tespit edildi. NBO'lar arasında şunlar vardır:
* Amino asit metabolizması hastalıkları (PKU, tirozinoz, alkaptonüri, lösinoz, vb.);
* karbonhidrat metabolizması hastalıkları (galaktozemi, glikojenoz, mukopolisakkaridoz);
* lipid metabolizması hastalıkları (esansiyel ailesel lipidoz, gangliosidoz, sfingolipidoz, serebrosidoz, vb.);
* kortikosteroid biyosentezi hastalıkları (adrenogenital sendrom, hipoaldosteronizm, vb.);
* pürin ve piramidin metabolizması hastalıkları (orotik asidüri, gut, vb.);
* Porfirin ve bilirubin metabolizması hastalıkları (Gilbert, Crigler-Najjar sendromları, porfiri, vb.);
* eritron hastalıkları (Fanconi anemisi, hemolitik anemi, glukoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikliği, vb.);
* metal hastalıkları (Wilson-Konovalov hastalığı, Menkes hastalığı, ailesel periyodik felç, vb.);
* böbrek sistemlerinin nakil hastalıkları (de Toni-Debreu-Fanconi hastalığı, D vitaminine dirençli raşitizm, tübülopatiler, vb.);
* lenfosit ve lökosit hastalıkları (adenosin deaminaz eksikliği, septik granülomatoz, vb.).
Ayrıca NBO çerçevesinde ayrı bir depolama hastalıkları veya eş anlamlılar sözlüğü. Bu, lizozomal enzim eksikliğinden kaynaklanan ve çeşitli dokuların hücrelerinde - glikojenoz, serebrosidoz, vb. (aşağıda açıklanmıştır) belirli bir türdeki maddelerin (genellikle reaksiyonların öncüleri) ilerleyici birikmesiyle ortaya çıkan bir grup hastalıktır.
Amino asit metabolizması hastalıkları
Bu grubun hemen hemen tüm hastalıklarının karakteristik özelliği kalıtım türüdür - otozomal resesif, yani. Klinik olarak sağlıklı iki taşıyıcının (heterozigot) yavrularının %25'i etkilenir.
Genel biyokimyasal belirti doku asidozu ve aminoasidüri(bu belirtiye göre tüm hastalık grubuna denir).
Spesifik olmayan klinik belirtiler: kusma, dehidrasyon (zehirlenme sendromu), nörolojik bozukluklar - uyuşukluk durumu veya ajitasyon, konvülsif sendrom.
Yaşla birlikte, psikomotor gelişimde gecikme, daha önce edinilen becerilerde gerileme, zihinsel gerilik (hatta aptallık) ve fiziksel gelişimde gecikme ortaya çıkar.
* Fenilketonüri (PKU) (E70.1)
(12q24.1 RAS, PKU1 veya - dihidropteridin redüktaz eksikliği durumunda - 4q15.1) Frekans 1:10.000.
Çocuk sağlıklı doğar. Fenotipik özellikler: sarı saçlı, açık tenli, mavi gözlü. PKU'nun klinik belirtileri (zeka geriliği, konvülsif sendrom, hiperkinezi, yürüyüş, terzi duruşu, dermatite eğilim) doğumdan 3-6 ay sonra ortaya çıkar.
PKU'nun ana biyokimyasal belirteci - fenilalanin plazma konsantrasyonundaki artış (hiperfenilalaninemi) - beslenmenin başlamasından 3-4 gün sonra belirlenir.
Biyokimyasal tanı kriterleri:
Felling testi (tarama testi): yeşil idrar;
Biofan R kullanılarak gösterge kağıdı testleri;
Guthrie testi;
Fluroskop aparatını kullanan immünoenzim yöntemi.
Plazma fenilalanin düzeyi 200 mg/l'nin üzerindedir;
Normal plazma tirozin seviyeleri;
İdrarda artan fenilalanin metabolitleri (fenilpiruvik ve hidroksifenilasetik asitler) seviyeleri, fare benzeri idrar kokusu;
Yutulan fenilalanin toleransında azalma;
Tetrahidrobiopterin kofaktörüne normal tolerans.
Zamanında tedavi (diyet tedavisi) iyi bir klinik etki ve normal yaşam beklentisi sağlar.
* Lösinoz (akçaağaç şurubu hastalığı) (E71.0)
(19q13.1, 1p31.2 - tip 2, 6p22.2 - tip 3) Frekans 1:90.000 - 120.000.
Klinik olarak hastalık, yaşamın ilk haftasında kusma, tiz bir ağlama ve akçaağaç şurubu veya sebze kaynatma kokusunu anımsatan karakteristik bir idrar kokusunun ortaya çıkmasıyla kendini gösterir. Bu durumda nörolojik semptomlar ortaya çıkar: tendon reflekslerinin yokluğu, kas hipotonisi, genel ve fokal konvülsiyonlar, solunum ritminde bozulma. Yavaş psikomotor gelişim ve bunu zihinsel gerilik takip eder. Koma gelişimi ve erken ölüm mümkündür.
Hastalık, dallı zincirli amino asitlerin (lösin, izolösin, valin) dekarboksilasyonundaki enzimatik bir bloğa dayanmaktadır. Bu AMK'lerin kandaki ve idrardaki seviyesi artar. Ketoasitlerin idrarla atılımının artması.
Albinizm.
Genellikle normal melanin oluşumu için gerekli olan tirozinaz enziminin sentezindeki bir kusurdan kaynaklanan yaygın bir kalıtsal pigmentasyon kusuru. Çeşitli organ ve sistemlere verilen hasarla birlikte birkaç kalıtsal sendrom oluşturur (Tsiprkovsky-Margolis, Wardenburg-Klein, Chediak-Higashi.
* Toplam Albinizm (okülokütanöz) (E70.3) Frekans 1:39.000
Deri, saç, göz ve renkteki toplam depigmentasyon tüm ırk grupları için aynıdır ve yaşla birlikte değişmez. Cilt bronzlaşmaz, kesinlikle nevüs veya yaşlılık lekesi yoktur. Nistagmus, fotofobi ve kırmızı gözbebeği refleksi güçlü bir şekilde ifade edilir. Görme keskinliği önemli ölçüde azalır ve yaşla birlikte iyileşmez. Enfeksiyonlara karşı direnç azalır. Epilepsi ve kısırlık mümkündür. Cilt kanserine yatkınlık.
Albinizm tedavisinde geleneksel yöntemler etkisizdir. Ultraviyole ışınlarına karşı çeşitli koruma araçlarının kullanılması tavsiye edilir.
* Tirozinemi (E70.2)
(15q22.5 - tip I, 16q23.2 - tip II) Frekans 1:900.000
Ana kusur, tirozinemi ve tirozinüriye yol açan p-hidroksifenil-piruvik asit oksidaz eksikliği olabilir.
Hastalığın vakalarının çoğunluğunu oluşturan iki klinik formundan biri, 2-7 aylıkken başlayan ve 1 yaşından önce ölümle sonuçlanan akut formdur. Ana belirtiler:
Tekrarlayan ateş;
Aşırı uyarılmadan uyuşukluğa kadar nörolojik bozukluklar;
Karın hacminde artışla birlikte hepatosplenomegali, siroz gelişimi;
Gecikmiş fiziksel gelişim.
Terminal aşamada anemi, sarılık, melena, hematüri, ishal, ekimoz görülürken, kronik formda raşitizm benzeri hastalıkların (osteoporoz, osteomalazi) belirtileri ve ardından karaciğer yetmezliği görülür. Zeka geriliği ve nörolojik değişiklikler kalıcı belirtiler değildir. Aminoasidüri. Yaşam beklentisi yaklaşık 10 yıldır.
Monojenik hastalıklar (MD'ler), herhangi bir gen mutasyonunun (silmeler, kopyalar, mikrosatellit tekrarlarının genişlemeleri, nükleotit ikameleri, eklemeler vb.) neden olduğu vücutta patolojik durumlardır. Bu hastalık grubu çoğunlukla Mendel yasalarına göre kalıtsaldır. Şu anda yaklaşık 8 bin MZ bilinmektedir. Yenidoğanların yaklaşık %1'inde monogenik kusur vardır. Bazı verilere göre 5 yaş altı çocuk ölümlerinin toplam yapısında Sağlık Bakanlığı'nın payı %8-10'dur. Monojenik patoloji, tıbbın birçok alanında (nöroloji, psikiyatri, oftalmoloji, dermatoloji, ortopedi, kardiyoloji vb.) önemli bir yer tutar. Daha önce kalıtsal hastalıklar (tıp çalışanları tarafından bile) umutsuz, tedavi edilemez ve teşhis edilemez olarak sınıflandırılıyordu. Çoğu zaman, yük altındaki aileler bugüne kadar şu tür tavsiyeleri dinlemek zorunda kalıyor: "Taze süt için ve hiçbir yerden yardım istemeyin, çünkü kimse yardım etmeyecek." Neyse ki bu tür argümanlar giderek daha az dile getiriliyor.
Modern tıp biliminin ve ilgili doğa ve kesin bilimlerin özellikle son yirmi yılda kaydettiği ilerleme, monogenik patoloji sorunlarına büyük bir umutla yaklaşmayı mümkün kılmıştır. Bu öncelikle moleküler biyolojinin başarılarından kaynaklanmaktadır. Yakın gelecekte MD tedavisinde etiyotropik (gen terapisi) yöntemlerin kullanılması açısından cesaret verici sonuçlar elde edilmiştir.
sınıflandırma:
1. Miras türüne göre:
Otozomal dominant kalıtım tipine sahip MZ: Huntington koresi, nörofibromatozis, Marfan, Crouzon, Holt-Oram sendromları, PMD facioscapulohumeral, olivopontoserebellar atrofi tip I, akondroplazi, vb.;
Otozomal resesif kalıtım tipine sahip MD: kalıtsal metabolik hastalıkların çoğu (fenilketonüri, galaktozemi, mukopolisakkaridoz, vb.), Friedreich ataksisi, spinal müsküler atrofi tip I-III, albinizm vb.;
X'e bağlı resesif kalıtımı olan MZ: Duchenne/Becker PMD, Emery-Dreyfus PMD, hemofili A ve B, Kennedy ampulospinal amyotrofi, vb.;
X'e bağlı baskın kalıtıma sahip MZ: Charcot-Marie-Tooth'un nöral amyotrofisi, D vitaminine dirençli raşitizm, pigment inkontinans sendromu, vb.;
Mitokondriyal (maternal) kalıtımı olan MZ: MELAS, Kearns-Sayre, Pearson, MERRF sendromları, vb.
2 . Hangi vücut sisteminin daha fazla etkilendiğine bağlı olarak:
Sinir sistemi hastalıkları: nöromüsküler, piramidal, ekstrapiramidal, koordinasyon sistemlerinde, lökodistrofide vb. baskın hasar;
Kardiyovasküler sistem hastalıkları: ailesel hiperkolesterolemi formları, hiperlipoproteinemi, kardiyak glikojenoz,
kalıtsal amiloidoz vb.;
Solunum sistemi hastalıkları: idiyopatik diffüz pulmoner fibroz, kalıtsal spontan pnömotoraks, izole pulmoner
hemosideroz vb.;
Gastrointestinal sistem hastalıkları: malabsorbsiyon sendromu, konjenital klorür ishali, konjenital laktaz eksikliği, çölyak hastalığı ve
Bağ dokusu ve iskelet hastalıkları: osteogenezis imperfekta, akondroplazi, çeşitli kondrodistrofi formları, sendrom
Ehlers-Danlos, mukopolisakkaridoz, vb.;
Deri ve eklerinin hastalıkları: palmoplantar keratoderma, pigment inkontinans sendromu, kseroderma pigmentozum, iktiyoz, Bloom sendromu, vb.;
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları: kalıtsal nefrit, polikistik böbrek hastalığı, diyabet insipidus, renal tübüler asidoz vb.;
Endokrin organ hastalıkları: konjenital hipotiroidizm, hipofiz cüceliği, hipertiroidizm vb.;
Görme organlarının hastalıkları: konjenital anoftalmi,
İşitme organlarının hastalıkları: kalıtsal sağırlığın rachlik tipleri, dış işitsel kanalın atrezisi ile mikrotia sendromu, vb.;
Üreme sistemi hastalıkları vb.
3. Etiyolojiye göre:
3.1. Belirlenmiş bir birincil genetik kusuru olan hastalıklar (yani mutasyon türüne bağlı olarak). Bu prensip en karmaşık olanıdır çünkü aynı hastalığa yüzlerce farklı mutasyon neden olabilir (kistik fibroz için yaklaşık 1000 mutasyon çeşidi tanımlanmıştır), ancak bu en doğru olanıdır. Şu anda genetik kusuru belirlenmiş hastalıkların oranı azdır, ancak sürekli artmaktadır (bir kişinin en az 30-50 bin monogenik hastalığa sahip olabileceği varsayılabilir).
3.2. Bilinmeyen bir birincil genetik kusuru olan hastalıklar, ör. MH'nin şu anda bilinen formlarının yaklaşık %90'ı.
3.3. Belirlenmiş bir birincil biyokimyasal kusuru olan hastalıklar, yani hangi substratın (protein, enzim vb.) bozulduğu işlevine bağlı olarak. Bu MH grubu, önceki durumda olduğu gibi, hastalıkların azınlığını oluşturur - yaklaşık% 10.
3.4. Bilinmeyen birincil biyokimyasal kusurlu hastalıklar. Önümüzdeki on yılda, kalıtsal metabolik hastalıkların (NBD) ana grubunun birincil biyokimyasal kusurlarının incelenmesi planlanmaktadır.
Bu hastalıklar şunları içerir: monogenik Mendel yasalarına uygun olarak kalıtılan koşullu patolojik koşullar.
Karşılık gelen genlerin birincil ürünlerinin fonksiyonel önemine bağlı olarak, gen hastalıkları, kalıtsal enzim sistemi bozuklukları (enzimopatiler), kan proteinlerindeki kusurlar (hemoglobinopatiler), yapısal proteinlerdeki kusurlar (kollajen hastalıkları) ve belirsiz bir şekilde gen hastalıklarına ayrılır. birincil biyokimyasal kusur.
Enzimopatiler. Enzimopati, enzim aktivitesindeki değişikliklere veya sentezinin yoğunluğundaki azalmaya dayanır. Mutant genin heterozigot taşıyıcılarında normal alelin varlığı, normal duruma kıyasla enzim aktivitesinin yaklaşık %50'sinin korunmasını sağlar. Bu nedenle homozigotlarda kalıtsal enzim bozuklukları klinik olarak ortaya çıkarken, heterozigotlarda enzim aktivitesinin yetersizliği özel çalışmalarla ortaya çıkar.
Hücrelerdeki metabolik bozukluğun doğasına bağlı olarak enzimopatiler arasında aşağıdaki formlar ayırt edilir.
1. Karbonhidrat metabolizmasındaki kalıtsal kusurlar (galaktozemi - süt şekeri metabolizmasının bir bozukluğu) - laktoz; mukopolisakkarit rhidosis - polisakkaritlerin parçalanmasının ihlali).
2. Lipid ve lipoprotein metabolizmasındaki kalıtsal kusurlar (sfingolipidozlar - yapısal lipitlerin bozulmuş parçalanması; kan plazması lipit metabolizması bozuklukları, kan kolesterolü ve lesitinde artış veya azalmanın eşlik ettiği).
3. Amino asit metabolizmasındaki kalıtsal bozukluklar (fenilketonüri - bir fenilalanin metabolizması bozukluğu (bkz. Bölüm 4.1); tirozinoz - bir tirozin metabolizması bozukluğu; albinizm - tirozinden melanin pigmentinin sentezinde bir bozukluk, vb.).
4. Vitamin metabolizmasındaki kalıtsal kusurlar (homosistinüri - otozomal resesif bir şekilde kalıtsal olan B 6 ve B 12 vitaminlerinin koenzimindeki genetik bir kusurun bir sonucu olarak gelişir).
5. Pürin ve pirimidin azotlu bazlarının metabolizmasındaki kalıtsal kusurlar (Serbest purin bazlarının nükleotidlere dönüşümünü katalize eden enzimin eksikliği ile ilişkili Lesch-Nayan sendromu, X'e bağlı resesif tipte kalıtsaldır).
6. Hormonların biyosentezindeki kalıtsal kusurlar (androjenlerin sentezini kontrol eden genlerin mutasyonlarıyla ilişkili adrenogenital sendrom; androjen reseptörlerinin oluşmadığı testis feminizasyonu).
7. Eritrosit enzimlerinin kalıtsal kusurları (normal bir hemoglobin yapısı ile karakterize edilen bazı hemolitik sferositik olmayan anemi, ancak glikozun anaerobik (oksijensiz) parçalanmasında rol oynayan enzim sisteminin ihlali. Hem otozomal resesif hem de X'te kalıtsaldır. bağlantılı resesif tip).
Hemoglobinopatiler. Bu, hemoglobinin peptid zincirlerindeki birincil kusurdan ve buna bağlı özellik ve fonksiyonlarının ihlalinden kaynaklanan bir grup kalıtsal hastalıktır. Bunlar methemoglobinemi, eritrositoz, orak hücreli anemi, talasemiyi içerir (bkz. § 4.1).
Kolajen hastalıkları. Bu hastalıkların ortaya çıkışı, bağ dokusunun en önemli yapısal bileşeni olan kolajenin biyosentezi ve parçalanmasında meydana gelen genetik bozukluklara dayanmaktadır. Bu grup, büyük genetik polimorfizm ile karakterize edilen ve hem otozomal dominant hem de otozomal resesif bir şekilde kalıtılan Ellers-Danlos hastalığını, otozomal dominant bir şekilde kalıtılan Marfan hastalığını ve bir dizi başka hastalığı içerir.
Bilinmeyen birincil biyokimyasal kusurlu kalıtsal hastalıklar. Monogenik kalıtsal hastalıkların büyük çoğunluğu bu gruba aittir. En yaygın olanları şunlardır.
1. Kistik fibrozis - 1:2500 yenidoğan sıklığında ortaya çıkar; otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Hastalığın patogenezi, vücudun ekzokrin bezlerine ve glandüler hücrelerine kalıtsal hasara, bunların kalın salgı salgılamasına, bileşimde değişikliğe ve buna bağlı sonuçlara dayanmaktadır.
2. Akondroplazi - vakaların %80-95'inde yeni ortaya çıkan bir mutasyonun neden olduğu bir hastalık; otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır; yaklaşık 1:100.000 sıklıkta meydana gelir.Bu, kıkırdak dokusunun gelişimindeki anormalliklerin esas olarak tübüler kemiklerin epifizlerinde ve kafatası tabanının kemiklerinde gözlendiği bir iskelet sistemi hastalığıdır (Şekil 6.23). .
3. Kas distrofileri(miyopatiler) - çizgili ve düz kasların hasar görmesi ile ilişkili hastalıklar. Farklı formlar, farklı kalıtım türleri ile karakterize edilir. Örneğin, ilerleyici psödohipertrofik Duchenne miyopatisi, X'e bağlı resesif bir şekilde kalıtsaldır ve ağırlıklı olarak yaşamın ilk on yılının başında erkek çocuklarda görülür. Yaşamın ilk on yılının ikinci yarısında gelişmeye başlayan ve her iki cinsiyette de eşit sıklıkta ortaya çıkan, otozomal resesif bir şekilde kalıtsal olan psödohipertrofik müsküler distrofi bilinmektedir. Omuz ve pelvik kuşağın kas distrofisi: otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır, vb.
Gen hastalıklarının genetik çeşitliliği.İnsanlardaki kalıtsal hastalıklar üzerine yapılan çalışmalar, çoğu zaman bir hastalığın benzer fenotipik belirtilerinin birkaç farklı mutasyondan kaynaklandığını göstermektedir. Bu fenomen ilk olarak 30'lu yıllarda tanımlandı. S. N. Davidenkov ve adlandırılmış kalıtsal hastalıkların genetik heterojenliği. Kalıtsal hastalıkların genetik heterojenliği, aynı metabolik yolun enzimlerini kodlayan farklı genlerdeki mutasyonların yanı sıra aynı genin farklı alellerinin ortaya çıkmasına neden olan mutasyonlarından da kaynaklanabilir.
Yukarıda tartışılan kalıtsal hastalıklar arasında mukopolisakkaridozlar, özellikle yüksek derecede genetik polimorfizm ile ayırt edilir; bunun genetik heterojenliği, polisakkarit parçalanmasının ortak işleviyle ilişkili 11-12 gendeki çoklu mutasyonlarla açıklanır. Konjenital otozomal resesif sağırlık formu, fenotipik olarak benzer belirtilere sahip en az 35 genetik olarak farklı varyantın ayırt edildiği büyük genetik heterojenite ile karakterize edilir.
Genetik hastalıkların kalıtsal heterojenliğini deşifre etmek için büyük umutlar, DNA probları kullanılarak doğrudan analiz için moleküler genetik yöntemlerin kullanılmasıyla bağlantılı olarak açılmaktadır.
Kalıtsal hastalıkların klinik çeşitliliği. Kalıtsal hastalıkların klinik tablolarının çeşitliliği, hastalığın başlangıç zamanındaki, semptomların spektrumu ve şiddetindeki, farklı hastalardaki seyir ve sonuçtaki farklılıkta kendini gösterir. Örneğin otozomal dominant geçişle kalıtılan ve beynin bazal gangliyonlarını etkileyen Huntington koresi, klinik olarak farklı yaşlarda, ancak daha sık olarak 40-45 yaşlarında istemsiz hareketler şeklinde kendini göstermeye başlar. Hastalığın şiddeti aynı zamanda klinik belirtilerin başlama zamanı ile de ilişkilidir (bkz. 6.4.1.4).
Klinik polimorfizmden ancak genetik olarak belirlenmiş kalıtsal bir formla ilişkili olarak bahsedebiliriz. Klinik polimorfizmin nedenleri hem genetik hem de çevresel olabilir. Genetik nedenler arasında, değiştirici genlerin patolojik olarak değiştirilmiş bir genin tezahürü üzerindeki etkisi ve bu gen ile diğer genler arasındaki çeşitli etkileşimlerden oluşan karmaşık bir sistem yer alır. Ek olarak, kalıtsal hastalıkların klinik belirtilerinin çeşitliliği, organizmanın geliştiği ve patolojik olarak değiştirilmiş genlerin ekspresyonunu etkileyen çevresel faktörlere bağlı olabilir.
Monojenik hastalıklara tek bir genin mutasyonu veya yokluğu neden olur. Mutasyonlar alellerden birini veya her ikisini de içerebilir. Genetik bilginin bulunmaması veya hatalı olanın uygulanması sonucu klinik bulgular ortaya çıkar. Monojenik hastalıklar Mendel yasalarına (otozomal veya X'e bağlı) tam olarak uygun olarak incelenir. Yaklaşık 5.000 monogenik hastalık bilinmektedir ve yarısından fazlası otozomal dominant şekilde kalıtsaldır.
Bu hastalık grubu şunları içerir:
- -- sinir sisteminin en ciddi şekilde etkilendiği nörofibromatozis (Recklinghausen hastalığı);
- - Miyotoni, kas zayıflığı, katarakt, kardiyak aritmi, bozulmuş glukoz toleransı, zeka geriliği ile birlikte miyotonik distrofi;
- -- Marfan sendromu kalıtsal bir bağ dokusu hastalığıdır. En spesifik belirtiler iskelet bozuklukları, lens lüksasyonu, kardiyovasküler değişiklikler, dura ektazisidir;
- - Ehlers-Danlos sendromu - çeşitli kolajen genlerindeki mutasyonların neden olduğu bozulmuş kolajen sentezi nedeniyle bağ dokusunun konjenital aşırı uzayabilirliği;
- - lokusu kromozom 12'nin uzun kolunda bulunan karaciğer enzimi fenilalanin hidroksilaz eksikliği ile ilişkili fenilketonüri. Fenilketonürili çocuklar sağlıklı doğarlar, ancak doğumdan sonraki ilk haftalarda, vücutta fenilalanin alımı nedeniyle anne sütü ile vücut, hastalığın klinik belirtileri gelişir: artan uyarılabilirlik, hiperrefleksi, kas tonusunun artması, konvülsif epileptiform nöbetler; Çocuğun “fare” kokusu var. Daha sonra zeka geriliği ve mikrosefali gelişir;
- - klor ve sodyum iyonlarının hücre zarlarından taşınmasının ihlaline dayanan kistik fibroz (kistik fibroz) (kistik fibroz geni, kromozom 7'de lokalizedir), bu da aşırı klorür atılımına yol açar. Pankreasın endokrin kısmındaki hücrelerde, bronş epitelinde ve gastrointestinal sistemin mukozasında aşırı kalın mukus salgısı vardır;
- - adrenogenital sendrom (adrenal korteksin konjenital hiperplazisi), steroid hormonlarının sentezinin kalıtsal bozuklukları grubuna aittir. Konjenital adrenal hiperplazinin en yaygın şekli 21-hidroksilaz eksikliğidir, gen, kromozom 6'nın kısa kolunda lokalizedir;
- -- Duchenne miyopatisi, distrofin proteininin (gen X^21 lokusunda bulunur) sentezinden sorumlu gendeki bir mutasyonun neden olduğu. Hastalık, ilerleyici kas zayıflığı, distrofi ve bireysel kas liflerinin nekrozu ile kendini gösterir;
- -- Hemofili A, X'e bağlı bir hastalıktır, gen X28 lokusunda bulunur, bir gen mutasyonu faktör VIII eksikliğine neden olur. Klinik belirtiler arasında bozulmuş hemostaz ve artmış pıhtılaşma süresi bulunur.
Poligenik hastalıklara, farklı lokuslara ait alellerin ve eksojen faktörlerin belirli kombinasyonlarının etkileşimi neden olur. Hastalıklar aynı anda birkaç gen tarafından kontrol edilir, Mendel yasalarına uymaz ve klasik otozomal dominant, otozomal resesif ve X'e bağlı kalıtım türlerine karşılık gelmez. Özelliğin tezahürü büyük ölçüde dış faktörlere bağlıdır. Poligenik hastalıkların genetik riski büyük ölçüde aile yatkınlığına ve ebeveynlerdeki hastalığın ciddiyetine bağlıdır. Poligenik hastalıkların genetik riski ampirik risk tabloları kullanılarak hesaplanır. Prognozu belirlemek çoğu zaman zordur.
Marfan sendromu.
Gen hastalıklarının kliniği ve genetiğine örnek olarak bazı nozolojik formları daha ayrıntılı olarak ele alalım.
Marfan sendromu kalıtsal dominant bir bağ dokusu hastalığıdır. Sendromun klinik tanımlaması 1886 yılında V. Marfan tarafından yapılmıştır. Marfan sendromuna fibrillin genindeki mutasyonlar neden olur ve sentezinin bozulmasına yol açar. Bu gen bozukluklarının tespiti, doğum öncesi olanlar da dahil olmak üzere moleküler genetik teşhislerin yapılmasını mümkün kılar. Marfan sendromunun semptomları multisistem lezyonlarına göre değişmektedir. Kursun ciddiyetindeki klinik polimorfizm önemli ölçüde ifade edilir: normdan ayırt edilmesi zor olan hafif formlardan sakatlayıcı bir kursa kadar. Marfan sendromunun en spesifik özellikleri iskelet bozuklukları, lens lüksasyonu, kardiyovasküler sistemdeki değişiklikler ve dural ektazidir.
Karakteristik lezyonlar:
Lokomotor lezyonlar araknodaktili ile karakterize edilir; uzun, uzun uzuvlar; omurga deformitesi (skolyoz, torasik lordoz, hiperkifoz); göğüs duvarının deformasyonu (preslenmiş veya "tavuk" göğsü); anormal eklem hareketliliği (hipermobilite veya kontraktür); düz taban; yüksek kemerli gökyüzü; Üst asetabulumun az gelişmiş olması veya gözlerdeki kas hasarı, lens çıkığının yanı sıra, büyük ve düzleşmiş bir kornea olan miyopi şeklinde de kendini gösterir. Kardiyovasküler muayenede aort ve mitral yetersizliği, mitral kapak prolapsusu, çıkan aort anevrizması ve aort diseksiyonu görülür. Sinir sistemini incelerken - daha önce bahsedildiği gibi, lumbosakral meningosel dahil dura mater ektazisi ve diğer gelişimsel anomaliler. Birinci derece akrabalarda hastalığın varlığı şüphesi varsa, hastada spesifik olanlar (lens çıkığı, aort dilatasyonu ve diseksiyonu, dural ektazi) dahil olmak üzere iki veya daha fazla sistemde hastalığın belirtileri varsa tanı konulabilir. ). Birinci derece hasta yakınlarının şüphesiz yokluğunda, iskelet bozukluklarının tespit edilmesi ve en spesifik belirtileri olan biri de dahil olmak üzere patolojik sürece en az iki sistemin daha dahil olması şartıyla tanı konulur. Marfan sendromunun toplumdaki sıklığı 1:10000-1:15000'dir. Hastalığın sıklığı ve klinik tablosunda popülasyon veya etnik farklılık yoktu. Marfan sendromu, klinik ve genetik olarak iyi çalışılmış, tipik otozomal dominant bir hastalıktır. Klinik polimorfizm çok belirgindir ancak nedenleri belirsizdir. Babanın yaşı arttıkça (özellikle 35 yaşından sonra) Marfan sendromlu çocuk sahibi olma olasılığı artar.
Fenilketonüri
Fenilketonüri, amino asit metabolizmasının otozomal resesif geçişli bir hastalığıdır. Klinik olarak fenilketonüri, 1934 yılında A. Fehling tarafından bağımsız bir form olarak izole edildi. Patolojik belirtiler karaciğer enzimi fenilalanin hidroksilazın eksikliği ile ilişkilidir.
Etiyoloji. Patogenez.
Enzim eksikliği, fenilalaninin tirozine hidroksilasyon sürecinin bozulmasına yol açar. Bunun sonuçları fenilalanin'in kanda yüksek konsantrasyonlarda birikmesi (fenilalaninemi), aşırı miktarda fenilpiruvik, fenilasetik ve fenillaktik asit oluşumu ve merkezi sinir sisteminde akson çevresindeki miyelin kılıfı oluşumunun bozulmasıdır. Ek olarak, yüksek fenilalanin konsantrasyonları, diğer amino asitlerin metabolizmasında rol oynayan bir dizi enzim sistemi üzerinde engelleyici bir etkiye sahiptir. Fenilketonürili çocuklar sağlıklı doğarlar, ancak yaşamın ilk aylarında anne sütü yoluyla fenilalanin alımına bağlı olarak klinik bulgular gelişir: artan uyarılabilirlik, hiperrefleksi, kas tonusunda artış, titreme, konvülsif epileptiform nöbetler ve karakteristik “fare” kokusu. Daha sonra zeka geriliği ve mikrosefali gelişir. Bozulmuş fenilalanin metabolizması tirozin seviyelerinde bir azalmaya yol açtığından, hastalığın belirtilerinden biri melanin oluşumunun seviyesindeki bir azalma veya durmasıdır, bu nedenle hastalar ciltte, saçta ve göz irisinde pigmentasyonda azalma yaşarlar. Hastalığın seyri ilerleyicidir. Tedavi edilmezse zeka geriliği ciddileşebilir. Tanı, klinik tablo ve idrarın (fenilpiruvik asit tespiti) ve kanın (hiperfenilalaninemi) biyokimyasal incelemesine dayanarak konur.
Fenilketonürinin erken tanısı ve önleyici tedavi (diyet) hastalığın klinik tablosunun gelişmesini engeller. Fenilketonürinin genetiği iyi araştırılmıştır. Hastalığın klinik tanımından bir yıl sonra L. Penrose, kalıtımın otozomal resesif doğasını kanıtladı. Fenilketonüri geni (fenilalanin hidroksilaz) on ikinci kromozomun uzun kolunda bulunur. Çoğu aile için moleküler genetik doğum öncesi tanı ve heterozigotların tanımlanması mümkündür. Çoğu otozomal resesif hastalık gibi fenilketonürinin popülasyon genetiği karmaşıktır. Avrupa ülkelerinde hastalığın görülme sıklığı yenidoğanlarda ortalama 1:10.000, heterozigot sıklığı ise 1:100'dür.
Down Sendromu.
Şimdi bazı kromozomal hastalıklara bakalım. Down sendromu, trizomi 21, en yaygın ve en iyi araştırılan kromozomal hastalıktır. Down sendromlu çocukların doğum oranı yaklaşık 1:750'dir ve herhangi bir zamansal, etnik veya coğrafi farklılığa sahip değildir ve ebeveynleri aynı yaştadır. Yaşla birlikte (daha büyük ölçüde anne ve daha az ölçüde baba), bu patolojiye sahip bir çocuğa sahip olma olasılığı önemli ölçüde artar ve 45 yaşında yaklaşık% 3'tür. Down sendromunun sitogenetik varyantları çeşitlidir. Vakaların çoğunluğu, mayoz bölünmede kromozomun ayrılmamasının bir sonucu olarak tam trizomi 21 vakalarıdır. Bununla birlikte, 21. kromozomun diğerine (21, 22, 13, 14 veya 15. kromozom) yer değiştirmesiyle ilişkili düzenli trizomi vakaları da vardır. Translokasyon formlarının neredeyse %50'si taşıyıcı ebeveynlerden kalıtsaldır ve %50'si yeni ortaya çıkan mutasyonlardır. Down sendromlu yenidoğanlarda erkek çocukların kız çocuklarına oranı 1:1'dir. Down sendromunun klinik tablosu çeşitlidir: konjenital malformasyonlar, sinir sisteminin doğum sonrası gelişim bozuklukları, immün yetmezlikler ve diğer anormallikler. Çoğu semptom, çocuğun doğumunda zaten fark edilir ve daha sonra daha da net bir şekilde ortaya çıkar. Kraniyofasiyal dismorfiler arasında Mongoloid göz şekli, yuvarlak düzleştirilmiş yüz, düz burun sırtı, büyük dil, brakisefali ve deforme kulaklar bulunur. Kas hipotonisi ve eklem gevşekliği de karakteristiktir.
Konjenital kalp defektleri ve klinodaktili sıklıkla teşhis edilir. Avuç içinde dört parmak veya “maymun” kıvrımı, küçük parmakta üç yerine iki deri kıvrımı şeklinde dermatogliflerde değişiklikler var. Düşük boy (ortalamanın 20 cm altında) ile karakterize edilir. Down sendromunun tanısı klinik olarak bir dizi semptomun kombinasyonuna dayanarak konur. Bunlardan en önemlileri: yüz profilinin düzleşmesi (%90), emme refleksinin olmaması (%85), boyunda fazla deri (%80), Mongoloid göz şekli (%80), kas hipotonisi (%80) , gevşek eklemler (%80.), displastik pelvis (%70), deforme kulaklar (%40), küçük parmakta klinodaktili (%60), avuç içi dört basamaklı fleksiyon kıvrımı (enine çizgi) (%40) . Çocuğun zihinsel ve fiziksel gelişimindeki gecikme tanı açısından büyük önem taşımaktadır. Zihinsel gerilik embesillik derecesine varabilir ve IQ çocuklar arasında büyük farklılıklar gösterir (IQ 25 ile 75 arasında değişir). Down sendromlu hastalar sıklıkla zatürreden muzdariptir ve ciddi çocukluk çağı enfeksiyonları geçirir. Düşük kilolular. İç organların doğuştan kusurları ve bağışıklık sistemi eksikliği sıklıkla yaşamın ilk 5 yılında ölüme yol açmaktadır. Ayırıcı tanı diğer kromozomal anormallik formları ve konjenital hipotiroidizm ile gerçekleştirilir. Sitogenetik bir çalışma hem şüpheli Down sendromu hem de klinik olarak belirlenmiş bir tanı için endikedir. İkinci durumda, çocuğun ebeveynleri ve akrabaları arasında gelecekteki çocukların sağlığını tahmin etmek için bu gereklidir. Down sendromlu çocukların terapötik bakımı çok yönlüdür ve spesifik değildir. Doğuştan kalp kusurları hızla ortadan kaldırılır. Genel güçlendirme tedavisi ve zararlı çevresel faktörlerden korunma sürekli olarak yapılmaktadır. Trizomi 21'li birçok hasta bağımsız bir yaşam sürdürebilmekte, basit mesleklerde ustalaşabilmekte ve bir aile kurabilmektedir.
Patau sendromu
Patau sendromu - 13. kromozomdaki trizomi, konjenital malformasyonları olan çocuklarda genetik bir çalışma sonucunda 1960 yılında bağımsız bir nozolojik form olarak izole edilmiştir. Trizomi 13'ün basit ve translokasyon formları tespit edilmiştir ancak klinik ve patolojik olarak ayırt edilemezler. Patau sendromunun yenidoğanlarda görülme sıklığı 1:6000'dir. Bu patolojinin cinsiyet oranı 1:1'e yakındır. Patau sendromlu bir fetusu taşırken sık görülen bir komplikasyon polihidramniostur (%50). Hastalık beyinde, kafatasının serebral ve yüz kısımlarında ve iç organlarda çok sayıda ciddi malformasyon ile karakterizedir. Kafatasının çevresi genellikle küçültülmüş, alın eğimli ve alçaktır; palpebral çatlaklar dar, burun köprüsü çökmüş, kulaklar düşük ve deforme (%80) şeklindedir. Tipik bir semptom yarık dudak ve damaktır (%70). İç organ kusurları her zaman çeşitli kombinasyonlarda bulunur: kalp kusurları (%80), eksik bağırsak rotasyonu (%40), böbrek kistleri (%42), iç genital organ anomalileri (%73), pankreas kusurları (%43) . Ellerde polidaktili (%50) ve fleksör pozisyonları (%44) sıklıkla görülmektedir. Patau sendromlu çocuklar neredeyse her zaman derin bir aptallığa sahiptir. Klinik tanı karakteristik malformasyonların kombinasyonuna dayanır. Ancak tanıda belirleyici faktör kromozomların incelenmesidir. Ailenin gelecekteki çocuklarına yönelik bir prognoz belirlemek amacıyla, ölen hastalar da dahil olmak üzere tüm vakalarda sitogenetik araştırma endikedir. Terapötik önlemler spesifik değildir: genel güçlendirme tedavisi, dikkatli bakım, soğuk algınlığı ve bulaşıcı hastalıkların önlenmesi. Ciddi konjenital malformasyonlar nedeniyle Patau sendromlu çocukların çoğu yaşamın ilk haftalarında veya aylarında ölür, ancak bazı hastalar birkaç yıla kadar yaşayabilir.
Klinefelter sendromu.
Klinefelter sendromu cinsiyet kromozomu polisomileri grubuna aittir. Hastalık, en az iki X kromozomunun ve en az bir Y kromozomunun bulunduğu polisomi vakalarını içerir. En sık görülen (yaklaşık 1:600) Klinefelter sendromu 47,XXY dizilimi ile ortaya çıkar ve klinik olarak da en tipik olanıdır. Çok sayıda X ve Y kromozomuna sahip polisomi varyantları (XXXY,XYY,XXXXY,XXYY) nadirdir. Y kromozomunun varlığı erkek cinsiyetinin oluşumunu belirler. Ergenliğe kadar erkek çocuklar neredeyse normal şekilde gelişir. Fazla X kromozomunun neden olduğu genetik dengesizlik, ergenlik döneminde klinik olarak testislerin az gelişmesi ve ikincil erkek cinsel özellikleri şeklinde kendini gösterir. Klinefelter sendromlu erkekler genellikle uzun boylu, astenik veya eunukoid yapıda ve zayıf yüz, koltukaltı ve kasık kıllarına sahiptir. Hafif ve orta derecede zeka geriliği ve vakaların dörtte birinde jinekomasti tespit edilir. Hastalar kısırdır (azospermi, oligospermi).
Shereshevsky-Turner sendromu.
Shereshevsky-Turner sendromu canlı doğumlardaki tek monozomi şeklidir. Sendromun sitogenetiği çeşitlidir. Bu sendromu olan hastaların yarısından fazlasında X kromozomunda (45,X) basit tam monozomi vardır. Diğer durumlarda, X kromozomlarının yapısal anormalliklerine (silinme, yer değiştirme ve diğer anormallikler) sahip mozaik formlar ve daha nadir formlar gözlenir. Klinik olarak Shereshevsky-Turner sendromu aşağıdaki semptomlarla kendini gösterir. Üreme sistemi tarafında ya gonadların tamamen yokluğu (agenez) ya da rahim ve fallop tüplerinin hipoplazisi, primer amenore, östrojen eksikliği ve cinsel çocukçuluk vardır. Kardiyovasküler sistem ve böbreklerde çeşitli kusurlar vardır. Zekada herhangi bir azalma olmaz, ancak hastalar duygusal dengesizlik ve zihinsel süreçlerde çocuksuluk sergilerler. Hastaların görünümü tuhaftır. Karakteristik semptomlar not edilir: fazla deri ve kanat benzeri kıvrımlara sahip kısa bir boyun; ergenlik döneminde ikincil cinsel özelliklerin büyümesinde ve gelişmesinde gecikme tespit edilir; Yetişkinlerde iskelet bozuklukları, kraniyofasiyal dismorfi, diz ve dirsek eklemlerinde valgus sapması, kulakların düşük konumu, vücut orantısızlıkları (kısa bacaklar, nispeten geniş omuz kuşağı, dar pelvis) ile karakterize edilir. Erişkin hastaların boyu ortalamanın 20-30 cm altındadır. Shereshevsky-Turner sendromlu hastaların tedavisi karmaşıktır ve rekonstrüktif ve plastik cerrahiyi, hormonal tedaviyi (östrojenler, büyüme hormonu) ve psikoterapiyi içerir.
Ağlayan kedi sendromu.
Cri-cat sendromu, kromozom 5'in (5p-) kısa kolunda kısmi bir monozomidir. Sendroma, kromozom 5'in kısa kolunun silinmesi neden olur. Bu kromozomal anormalliğe sahip çocukların, zorlu bir kedi miyavlamasına veya ağlamasına benzeyen alışılmadık bir ağlaması vardır. Delesyon sendromları için sendromun sıklığı oldukça yüksektir - 1:45000. Sitogenetik olarak, çoğu durumda, kromozom 5'in kısa kolunun üçte birinden yarısına kadar kaybıyla bir delesyon tespit edilir; daha az sıklıkla kısa kolun tamamen kaybı gözlenir. Sendromun klinik tablosunun gelişimi için önemli olan kayıp alanın büyüklüğü değil, kromozomun spesifik, önemsiz bir parçasıdır. Sendromun klinik tablosu, organların konjenital malformasyonlarının kombinasyonuna göre bireysel hastalarda oldukça fazla değişiklik gösterir. En karakteristik işaret - "kedi ağlaması" - gırtlaktaki değişikliklerden kaynaklanır. Çoğu hastanın kafatasında ve yüzünde belirli değişiklikler vardır: ay şeklinde yüz, mikrosefali, mikrogenia, anti-Mongoloid göz şekli, yüksek damak, düz burun sırtı, kulak deformasyonu. Ayrıca kalp, kas-iskelet sistemi ve iç organların doğuştan kusurları da vardır. Klinik semptomların şiddeti yaşla birlikte değişir. “Kedi ağlaması”, kas hipotonisi, ay şeklindeki yüz yaşla birlikte kaybolur ve mikrosefali daha net ortaya çıkar, psikomotor azgelişmişlik ve şaşılık ilerler. Hastaların yaşam beklentisi, bir bütün olarak klinik tablonun ciddiyetine, iç organların (öncelikle kalp) konjenital kusurlarının ciddiyetine, sağlanan tıbbi bakımın düzeyine ve günlük yaşama bağlıdır. Çoğu hasta yaşamın ilk on yılında ölür. Her durumda, hastalar ve ebeveynleri için sitogenetik inceleme endikedir.
