Farmakolojik grup - İnsülinler. İnsülinler İnsülinin fiziksel özellikleri

İnsülin iki peptid zincirinden oluşan bir proteindir A(21 amino asit) ve İÇİNDE(30 amino asit) disülfit köprüleriyle bağlanır. Toplamda olgun insan insülini 51 amino asit içerir ve molekül ağırlığı 5,7 kDa'dır.

Sentez

İnsülin, pankreasın β-hücrelerinde preproinsülin formunda sentezlenir; N-terminalinde, tüm molekülün endoplazmik boşluğuna iletken olarak görev yapan 23 amino asitlik bir terminal sinyal dizisi bulunur. retikulum. Burada terminal dizi hemen kesilir ve proinsülin Golgi aygıtına taşınır. Bu aşamada proinsülin molekülü şunları içerir: Bir zincir, B zinciri Ve C-peptid(İngilizce) Bağlanıyor– bağlayıcı). Golgi aygıtında proinsülin, hormonun "olgunlaşması" için gerekli enzimlerle birlikte salgı granülleri halinde paketlenir. Granüller plazma zarına doğru ilerledikçe disülfür köprüleri oluşur, bağlanan C-peptid (31 amino asit) kesilir ve bitmiş molekül oluşturulur. insülin. Bitmiş granüllerde insülin, iki Zn2+ iyonunun katılımıyla oluşturulan bir heksamer formunda kristal halindedir.

Sentez ve salgılamanın düzenlenmesi

İnsülin sekresyonu sürekli olarak meydana gelir ve β hücrelerinden salınan insülinin yaklaşık %50'si gıda alımı veya diğer etkilerle ilişkili değildir. Pankreas gün içinde içerdiği insülinin yaklaşık 1/5'ini salgılar.

Ana uyarıcı insülin sekresyonu kan şekeri konsantrasyonunun 5,5 mmol/l'nin üzerine çıkmasıdır, sekresyon 17-28 mmol/l'de maksimuma ulaşır. Bu stimülasyonun bir özelliği insülin sekresyonunda iki fazlı bir artıştır:

• ilk etap 5-10 dakika sürer ve hormonun konsantrasyonu 10 kat artabilir, sonrasında miktarı azalır,
• İkinci aşama Hipergliseminin başlangıcından yaklaşık 15 dakika sonra başlar ve tüm süresi boyunca devam ederek hormon düzeylerinde 15-25 kat artışa neden olur.

Kanda yüksek konsantrasyonda glikoz ne kadar uzun süre kalırsa, insülin salgılanmasında görev alan beta hücrelerinin sayısı da o kadar fazla olur.

Sentezin indüksiyonuİnsülin üretimi, glikozun hücreye girdiği andan insülin mRNA'sının çevrilmesine kadar gerçekleşir. İnsülin geninin transkripsiyonunun artması, insülin mRNA'nın artan stabilitesi ve insülin mRNA'nın artan translasyonu ile düzenlenir.

Salgı aktivasyonu insülin

1. Glikoz β hücrelerine girdikten sonra (GluT-1 ve GluT-2 yoluyla), heksokinaz IV (glukokinaz, glikoza karşı düşük afiniteye sahiptir) tarafından fosforile edilir.
2. Daha sonra glikoz aerobik olarak oksitlenir ve glikoz oksidasyonunun hızı doğrusal olarak miktarına bağlıdır,
3. Sonuç olarak, miktarı doğrudan kandaki glikoz konsantrasyonuna da bağlı olan ATP üretilir,
4. ATP birikimi K+ iyon kanallarının kapanmasını uyarır, bu da membran depolarizasyonuna yol açar,
5. Membranın depolarizasyonu, voltaja bağlı Ca2+ kanallarının açılmasına ve Ca2+ iyonlarının hücreye akışına yol açar,
6. Gelen Ca2+ iyonları fosfolipaz C'yi aktive eder ve DAG ve inositol trifosfatın (IP 3) oluşumuyla kalsiyum-fosfolipid sinyal iletim mekanizmasını tetikler,
7. IF3'ün sitozolde ortaya çıkması endoplazmik retikulumda Ca2+ kanallarını açar, bu da sitozolde Ca2+ iyonlarının birikmesini hızlandırır,
8. Hücredeki Ca2+ iyonlarının konsantrasyonundaki keskin bir artış, salgı granüllerinin plazma zarına hareketine, bunların onunla füzyonuna ve olgun insülin kristallerinin dışa doğru ekzositozuna yol açar;
9. Daha sonra kristaller parçalanır, Zn 2+ iyonları ayrılır ve aktif insülin molekülleri kan dolaşımına girer.

Glikozun katılımıyla insülin sentezinin hücre içi düzenleme şeması

Açıklanan yönlendirme mekanizması, aşağıdaki gibi bir dizi başka faktörün etkisi altında bir yönde veya başka bir yönde ayarlanabilir. Amino asitler, yağ asitleri, hormonlar Gastrointestinal sistem ve diğer hormonlar, sinirsel düzenleme.

Amino asitlerden hormon salgılanması en önemli şekilde etkilenir. lizin Ve arginin. Ancak kendi başlarına salgıyı pek uyarmazlar; etkileri hipergliseminin varlığına bağlıdır; Amino asitler yalnızca glikozun etkisini güçlendirir.

Serbest yağ asitleri Bunlar aynı zamanda insülin sekresyonunu uyaran faktörlerdir, ancak bu faktörler yalnızca glikoz varlığında da geçerlidir. Hipoglisemi sırasında insülin geninin ekspresyonunu baskılayarak ters etki gösterirler.

İnsülin sekresyonunun gastrointestinal hormonların etkisine pozitif duyarlılığı mantıklıdır - inkretinler(enteroglükagon ve glikoza bağımlı insülinotropik polipeptit), kolesistokinin, sekretin, gastrin, mide inhibitör polipeptit.

Klinik olarak önemli ve bir bakıma tehlikeli olan, uzun süreli maruz kalmayla insülin sekresyonunun artmasıdır. büyüme hormonu, ACTH Ve glikokortikoidler, estrojen, projestinler. Bu, β hücresi tükenmesi, insülin sentezinde azalma ve insüline bağımlı hastalıkların ortaya çıkma riskini artırır. şeker hastalığı. Bu, bu hormonların tedavide veya hiperfonksiyonlarıyla ilişkili patolojilerde kullanıldığında gözlemlenebilir.

Pankreas β hücrelerinin sinirsel düzenlenmesi şunları içerir: adrenerjik Ve kolinerjik düzenleme. Herhangi bir stres (duygusal ve/veya fiziksel stres, hipoksi, hipotermi, yaralanma, yanıklar), sempatik sinir sisteminin aktivitesini arttırır ve a2-adrenerjik reseptörlerin aktivasyonuna bağlı olarak insülin sekresyonunu baskılar. Öte yandan, β2-adrenerjik reseptörlerin uyarılması sekresyonun artmasına neden olur.

İnsülin salgısı da artıyor n.vagus , kan şekeri konsantrasyonlarına duyarlı olan hipotalamusun kontrolü altındadır.

Hedefler

İnsülin reseptörleri, sinir hücreleri hariç vücudun hemen hemen tüm hücrelerinde, ancak değişen miktarlarda bulunur. Sinir hücreleriİnsülin reseptörleri yok çünkü ikincisi kan-beyin bariyerini geçemez.

En yüksek reseptör konsantrasyonu hepatositlerin (hücre başına 100-200 bin) ve adipositlerin (hücre başına yaklaşık 50 bin) zarında gözlenir, iskelet kası hücresinde yaklaşık 10 bin reseptör bulunur ve eritrositler hücre başına yalnızca 40 reseptöre sahiptir.

Hareket mekanizması

İnsülin reseptöre bağlandığında aktive olur. enzimatik alan reseptör. O olduğundan beri tirozin kinaz aktivite, insülin reseptörünün substratları olan hücre içi proteinleri fosforile eder. Diğer gelişmeler iki yön tarafından belirlenir: MAP kinaz yolu ve fosfatidilinositol 3-kinaz etki mekanizmaları.

Etkinleştirildiğinde fosfatidilinositol 3-kinaz mekanizma sonuçları hızlı efektler- GluT-4'ün aktivasyonu ve glikozun hücreye girişi, "metabolik" enzimlerin (TAG lipaz, glikojen sentaz, glikojen fosforilaz, glikojen fosforilaz kinaz, asetil-SCoA karboksilaz ve diğerleri) aktivitesindeki değişiklikler.

Uygularken MAP kinaz mekanizma (İngilizce) mitojenle aktifleşen protein) düzenlenir yavaş etkiler– hücrelerin çoğalması ve farklılaşması, apoptoz ve anti-apoptoz süreçleri.

İnsülin etkisinin iki mekanizması

İnsülin etkilerinin hızı

İnsülinin biyolojik etkileri gelişim hızına göre bölünmüştür:

Çok hızlı efektler (saniye)

Bu etkiler değişikliklerle ilişkilidir zar ötesi taşımalar:

1. Na+ iyonlarının salınmasına ve K+ iyonlarının hücreye girişine neden olan Na+ /K+ -ATPase'in aktivasyonu hiperpolarizasyon insüline duyarlı hücrelerin zarları (hepatositler hariç).

2. Birçok hücrenin sitoplazmik membranında bulunan Na+/H+ değiştiricinin aktivasyonu ve Na+ iyonları karşılığında H+ iyonlarının hücreden salınması. Bu etki tip 2 diyabette arteriyel hipertansiyonun patogenezinde önemlidir.

3. Membran Ca2+ -ATPaz'ın inhibisyonu, Ca2+ iyonlarının hücrenin sitozolünde tutulmasına yol açar.

4. Glikoz taşıyıcı GluT-4'ün miyositlerin ve adipositlerin zarına salınması ve hücreye glikoz taşıma hacminde 20-50 kat artış.

Hızlı efektler (dakika)

Hızlı efektler değişen hızları içerir fosforilasyon Ve defosforilasyon Metabolik enzimler ve düzenleyici proteinler.

Karaciğer

• frenleme adrenalin ve glukagonun (fosfodiesteraz) etkileri,
• hızlanma glikojenogenez(glikojen sentaz),
• aktivasyon glikoliz
• piruvatın dönüşümü asetil-SCoA(PVC dehidrojenaz),
• kazanmak yağ asidi sentezi(asetil-SCoA karboksilaz),
• formasyon VLDL,
• terfi kolesterol sentezi(HMG-SCoA redüktaz),

Kaslar

• frenleme adrenalinin (fosfodiesteraz) etkileri,
• GluT-4),
• uyarım glikojenogenez(glikojen sentaz),
• aktivasyon glikoliz(fosfofruktokinaz, piruvat kinaz),
• piruvatın dönüşümü asetil-SCoA(PVC dehidrojenaz),
• nötrlerin taşınmasını artırır amino asitler kaslara
• uyarır yayın(ribozomal protein sentezi).

Yağ dokusu

• glukozun hücrelere taşınmasını uyarır (aktivasyon) Glut-4),
• yağ asitlerinin dokularda depolanmasını aktive eder ( Lipoprotein Lipaz),
• aktivasyon glikoliz(fosfofruktokinaz, piruvat kinaz),
• kazanmak yağ asidi sentezi(asetil-SCoA karboksilazın aktivasyonu),
• için fırsatlar yaratmak çorap etiketi(hormona duyarlı lipazın etkisizleştirilmesi).

Yavaş etkiler (dakikalardan saatlere kadar)

Yavaş etkiler, metabolizma, hücre büyümesi ve bölünmesinden sorumlu proteinlere ait genlerin transkripsiyon hızının değiştirilmesinden oluşur; örneğin:

1. İndüksiyon karaciğerde enzim sentezi

• glikokinaz ve piruvat kinaz (glikoliz),
• ATP sitrat liyaz, asetil SCoA karboksilaz, yağ asidi sentazı, sitozolik malat dehidrojenaz ( yağ asidi sentezi),
• glikoz-6-fosfat dehidrojenaz ( pentoz fosfat yolu),

2. İndüksiyon adipositlerde gliseraldehit fosfat dehidrojenaz ve yağ asidi sentazının sentezi.

3. Baskıörneğin PEP karboksikinaz (glukoneogenez) için mRNA sentezi.

4. Süreçler sağlar yayınlar, ribozomal protein S6'nın serin fosforilasyonunu arttırır.

Çok yavaş etkiler (saatlerden günlere)

Mitogenez ve hücre çoğalması ile çok yavaş etkiler gerçekleşir. Örneğin, bu etkiler şunları içerir:

1. Büyüme hormonuna bağlı olarak karaciğerde somatomedin sentezinin artması.

2. Somatomedinlerle sinerji içinde artan hücre büyümesi ve çoğalması.

3. Hücrenin hücre döngüsünün G1 fazından S fazına geçişi.

Adipositlerde (tip 2 diyabette) insülin direncinin varlığının "paradoksunu" ve yağ dokusu kütlesindeki eşzamanlı artışı ve hipergliseminin etkisi altında lipitlerin içinde depolanmasını açıklayan yavaş etkiler grubudur. ve insülin.

İnsülinin etkisizleştirilmesi

İnsülinin dolaşımdan uzaklaştırılması, insülinin reseptöre bağlanmasından ve ardından hormon-reseptör kompleksinin içselleştirilmesinden (endositoz) sonra meydana gelir. karaciğer Ve kaslar. Emilimden sonra kompleks yok edilir ve protein molekülleri serbest amino asitlere parçalanır. Karaciğer, pankreastan akan kanın ilk geçişi sırasında insülinin %50'ye kadarını yakalar ve yok eder. İÇİNDE böbreklerİnsülin birincil idrarla filtrelenir ve proksimal tübüllerde yeniden emildikten sonra yok edilir.

Patoloji

Hipofonksiyon

İnsüline bağımlı ve insüline bağımlı olmayan diyabet. Bu patolojileri teşhis etmek için klinik aktif olarak stres testleri ve insülin ve C-peptid konsantrasyonunun belirlenmesini kullanır.

İnsülin (lat. adacık- adacık), pankreastaki Langerhans adacıklarının β hücreleri tarafından üretilen bir protein-peptit hormonudur. Fizyolojik koşullar altında β hücrelerinde insülin, 110 amino asit kalıntısından oluşan tek zincirli bir öncü protein olan preproinsülin'den oluşur. Pürüzlü endoplazmik retikulum membranı boyunca taşındıktan sonra, 24 amino asitlik bir sinyal peptidi preproinsülinden ayrılarak proinsülin oluşturur. Golgi aygıtındaki uzun proinsülin zinciri, granüller halinde paketlenir; burada dört temel amino asit kalıntısı, insülin ve C-terminal peptidini oluşturmak üzere hidroliz sonucu bölünür (1). fizyolojik fonksiyon C-peptid bilinmiyor).

İnsülin molekülü iki polipeptit zincirinden oluşur. Bunlardan biri 21 amino asit kalıntısı (A zinciri), ikincisi - 30 amino asit kalıntısı (B zinciri) içerir. Zincirler iki disülfit köprüsüyle birbirine bağlanır. Üçüncü disülfür köprüsü A zincirinin içinde oluşturulur. İnsülin molekülünün toplam moleküler ağırlığı yaklaşık 5700'dür. İnsülinin amino asit dizisinin muhafazakar olduğu kabul edilir. Çoğu türün, tek bir proteini kodlayan bir insülin geni vardır. Bunun istisnası sıçanlar ve farelerdir (iki insülin genine sahiptirler), B zincirinin iki amino asit kalıntısında farklılık gösteren iki insülin üretirler.

İnsülinin birincil yapısı farklı biyolojik türler, dahil. ve farklı memeliler arasında biraz farklılık gösterir. İnsan insülinine en yakın yapı, insan insülininden bir amino asit bakımından farklılık gösteren domuz insülinidir (B zincirinde, treonin amino asit kalıntısı yerine bir alanin kalıntısı içerir). Sığır insülini, insan insülininden üç amino asit kalıntısı bakımından farklılık gösterir.

Tarihsel referans. 1921 yılında, Toronto Üniversitesi'nde John J. R. MacLeod'un laboratuvarında çalışan Frederick G. Banting ve Charles G. Best, pankreastan deneysel olarak köpeklerde kan şekeri düzeylerini düşüren (daha sonra amorf insülin içerdiği anlaşılan) bir ekstrakt izole ettiler. şeker hastalığı. 1922 yılında ilk hasta olan 14 yaşındaki şeker hastası Leonard Thompson'a pankreas özütü uygulanarak hayatını kurtardı. 1923'te James B. Collip, pankreastan izole edilen ekstraktın saflaştırılması için bir yöntem geliştirdi; bu yöntem daha sonra domuz ve sığır pankreasından tekrarlanabilir sonuçlar veren aktif ekstraktların elde edilmesini mümkün kıldı. 1923'te Banting ve MacLeod, insülinin keşfi nedeniyle Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'ne layık görüldü. 1926'da J. Abel ve V. Du Vigneault kristal formda insülin elde etti. 1939 yılında insülin ilk kez FDA (Gıda ve İlaç İdaresi) tarafından onaylandı. Frederick Sanger, insülinin aminoasit dizilimini tamamen çözmüştür (1949-1954) Sanger, 1958 yılında proteinlerin, özellikle de insülinin yapısının çözülmesine yönelik çalışmasıyla Nobel Ödülü'ne layık görülmüştür. 1963 yılında yapay insülin sentezlendi. İlk rekombinant insan insülini 1982 yılında FDA tarafından onaylandı. Hızlı etkili bir insülin analoğu (insülin lispro), 1996 yılında FDA tarafından onaylandı.

Hareket mekanizması.İnsülinin etkilerinin ortaya çıkmasında, hücrenin plazma zarında lokalize olan spesifik reseptörlerle etkileşimi ve insülin-reseptör kompleksinin oluşumu başrol oynar. İnsülin reseptörü ile kombinasyon halinde insülin hücreye girer, burada hücresel proteinlerin fosforilasyon süreçlerini etkiler ve çok sayıda hücre içi reaksiyonu tetikler.

Memelilerde insülin reseptörleri, hem klasik insülin hedef hücrelerinde (hepatositler, miyositler, lipositler), hem de kan hücreleri, beyin ve gonadlarda olmak üzere hemen hemen tüm hücrelerde bulunur. Farklı hücrelerdeki reseptörlerin sayısı 40 (eritrositler) ile 300 bin (hepatositler ve lipositler) arasında değişmektedir. İnsülin reseptörü sürekli sentezlenir ve yıkılır; yarı ömrü 7-12 saattir.

İnsülin reseptörü, molekül ağırlığı 135 kDa olan iki a-alt biriminden (her biri mRNA'nın eklenmesine bağlı olarak 719 veya 731 amino asit kalıntısı içerir) ve molekül ağırlığı 95 olan iki β-alt biriminden oluşan büyük bir transmembran glikoproteindir. kDa (her biri 620 amino asit kalıntısı içerir). Alt birimler birbirine disülfit bağlarıyla bağlanır ve heterotetramerik bir β-a-a-β yapısı oluşturur. Alfa alt birimleri hücre dışında bulunur ve reseptörün tanıma kısmı olan insülin bağlama bölgeleri içerir. Beta alt birimleri bir transmembran alanı oluşturur, tirozin kinaz aktivitesine sahiptir ve sinyal iletim fonksiyonlarını yerine getirir. İnsülinin insülin reseptörünün a-alt birimlerine bağlanması, β-alt birimlerinin tirozin kinaz aktivitesinin, tirozin kalıntılarının otofosforilasyonu yoluyla uyarılmasına yol açar, a,β-heterodimerlerin toplanması ve hormon-reseptör komplekslerinin hızlı içselleştirilmesi meydana gelir. Aktive edilmiş insülin reseptörü, bir dizi biyokimyasal reaksiyonu tetikler. Hücre içindeki diğer proteinlerin fosforilasyonu. Bu reaksiyonlardan ilki, insülin reseptör substratları adı verilen dört proteinin (IRS-1, IRS-2, IRS-3 ve IRS-4) fosforilasyonudur.

İnsülinin farmakolojik etkileri.İnsülin hemen hemen tüm organ ve dokuları etkiler. Ancak asıl hedefleri karaciğer, kas ve yağ dokusudur.

Endojen insülin, karbonhidrat metabolizmasının en önemli düzenleyicisidir, ekzojen insülin ise spesifik bir şeker düşürücü ajandır. İnsülinin karbonhidrat metabolizması üzerindeki etkisi, glikozun hücre zarından taşınmasını ve dokular tarafından kullanımını arttırması ve glikozun karaciğerde glikojene dönüşümünü teşvik etmesinden kaynaklanmaktadır. İnsülin ayrıca glikojenolizi (glikojenin glikoza parçalanması) ve glukoneogenezi (karbonhidrat olmayan kaynaklardan glikozun sentezi - örneğin amino asitlerden, yağ asitlerinden) baskılayarak endojen glikoz üretimini engeller. Hipoglisemiye ek olarak insülinin başka etkileri de vardır.

İnsülinin yağ metabolizması üzerindeki etkisi, lipolizin inhibisyonunda kendini gösterir, bu da serbest yağ asitlerinin kan dolaşımına akışında bir azalmaya yol açar. İnsülin vücutta keton cisimciklerinin oluşumunu engeller. İnsülin, yağ asitlerinin sentezini ve sonraki esterleşmelerini arttırır.

İnsülin protein metabolizmasında rol oynar: amino asitlerin hücre zarı boyunca taşınmasını arttırır, peptitlerin sentezini uyarır, dokular tarafından protein tüketimini azaltır ve amino asitlerin keto asitlere dönüşümünü engeller.

İnsülinin etkisine bir dizi enzimin aktivasyonu veya inhibisyonu eşlik eder: glikojen sentetaz, piruvat dehidrojenaz, heksokinaz uyarılır, lipazlar inhibe edilir (hem yemekten sonra kan serumunun "bulanıklığını" azaltan hem yağ dokusu lipitlerini hidrolize eden hem de lipoprotein lipaz) yağ açısından zengin bir yemek).

Pankreas tarafından insülin biyosentezi ve salgılanmasının fizyolojik düzenlenmesinde ana rol kandaki glikoz konsantrasyonu tarafından oynanır: içeriği arttığında insülin sekresyonu artar ve azaldığında yavaşlar. İnsülin sekresyonu, glikozun yanı sıra elektrolitler (özellikle Ca2+ iyonları), amino asitler (lösin ve arginin dahil), glukagon ve somatostatin tarafından da etkilenir.

Farmakokinetik.İnsülin preparatları deri altından, kas içinden veya damardan uygulanır (yalnızca kısa etkili insülinler damardan ve yalnızca diyabetik prekoma ve koma için uygulanır). İnsülin süspansiyonları intravenöz olarak uygulanmamalıdır. Uygulanan insülinin sıcaklığı oda sıcaklığında olmalıdır çünkü Soğuk insülin daha yavaş emilir. Klinik pratikte sürekli insülin tedavisi için en uygun yöntem deri altı uygulamadır.

Emilimin tamlığı ve insülinin etkisinin başlangıcı, enjeksiyon bölgesine (genellikle insülin karına, uyluklara, kalçalara, üst kollara enjekte edilir), doza (uygulanan insülin hacmine), ilaçtaki insülin konsantrasyonuna vb. bağlıdır.

İnsülinin deri altı enjeksiyon bölgesinden kana emilme oranı bir dizi faktöre bağlıdır - insülin tipi, enjeksiyon bölgesi, lokal kan akışının hızı, lokal kas aktivitesi, uygulanan insülin miktarı (ilacın 12-16 ünitesinden fazlasının tek bir yere uygulanması tavsiye edilmez). İnsülin kana en hızlı şekilde karın ön duvarının deri altı dokusundan, daha yavaş olarak omuz bölgesinden, ön uyluktan ve hatta daha yavaş olarak subskapüler bölge ve kalçadan girer. Bu, listelenen alanların deri altı yağ dokusunun vaskülarizasyon derecesinden kaynaklanmaktadır. İnsülinin etki profili hem farklı kişiler arasında hem de aynı kişide önemli dalgalanmalara tabidir.

Kanda insülin, normalde% 5-25 oranında alfa ve beta globulinlere bağlanır, ancak tedavi sırasında serum antikorlarının ortaya çıkması nedeniyle bağlanma artabilir (eksojen insüline karşı antikorların üretimi, insülin direncine yol açar; modern yüksek oranda saflaştırılmış ilaçlar kullanıldığında). , insülin direnci nadiren ortaya çıkar). Kandan T1/2 10 dakikadan azdır. Kan dolaşımına giren insülinin çoğu karaciğer ve böbreklerde proteolitik yıkıma uğrar. Böbrekler (%60) ve karaciğer (%40) yoluyla hızla vücuttan atılır; %1,5'tan azı değişmeden idrarla atılır.

Şu anda kullanılan insülin preparatları, aşağıdakiler de dahil olmak üzere çeşitli şekillerde farklılık göstermektedir: kaynağına, etki süresine, çözelti pH'ına (asidik ve nötr), koruyucuların varlığına (fenol, kresol, fenol-kresol, metilparaben), insülin konsantrasyonuna göre - 40, 80, 100, 200, 500 U/ml.

Sınıflandırma.İnsülinler genellikle menşeine (sığır, domuz, insan ve insan insülininin analogları) ve etki süresine göre sınıflandırılır.

Üretim kaynağına bağlı olarak, hayvan kökenli insülinler (esas olarak domuz insülini preparatları), yarı sentetik insan insülini preparatları (enzimatik dönüşüm yoluyla domuz insülininden elde edilen) ve genetiği değiştirilmiş insan insülini preparatları (genetik mühendislikle elde edilen DNA rekombinantı) bulunmaktadır. ).

İçin tıbbi kullanım Domuz insülininin insan insülinine daha yakın olması nedeniyle insülin daha önce esas olarak sığır pankreasından, daha sonra domuz pankreasından elde ediliyordu. Üç amino asit bakımından insan insülininden farklı olan sığır insülini sıklıkla alerjik reaksiyonlara neden olduğundan günümüzde pratikte kullanılmamaktadır. Bir amino asit bakımından insan insülininden farklı olan domuz insülininin alerjik reaksiyonlara neden olma olasılığı daha düşüktür. İÇİNDE ilaçlarİnsülinin yetersiz saflaştırılması durumunda, çeşitli advers reaksiyonlara neden olabilecek yabancı maddeler (proinsülin, glukagon, somatostatin, proteinler, polipeptitler) mevcut olabilir. Modern teknolojiler saflaştırılmış (tek tepe - insülinin "zirvesinin" salınmasıyla kromatografik olarak saflaştırılmış), yüksek oranda saflaştırılmış (tek bileşenli) ve kristalize insülin preparatlarının elde edilmesini mümkün kılar. Hayvansal kökenli insülin preparatları arasında domuz pankreasından elde edilen tek tepeli insülin tercih edilir. Genetik mühendisliği yöntemleri kullanılarak elde edilen insülin, insan insülininin amino asit bileşimine tamamen karşılık gelir.

İnsülin aktivitesi biyolojik bir yöntemle (tavşanlarda kan şekeri seviyesini düşürme yeteneğiyle) veya fizikokimyasal bir yöntemle (kağıt elektroforezi veya kağıt kromatografisiyle) belirlenir. Bir eylem birimi veya uluslararası birim, 0,04082 mg kristal insülinin aktivitesidir. İnsan pankreasında 8 mg'a kadar (yaklaşık 200 ünite) insülin bulunur.

Etki sürelerine bağlı olarak, insülin preparatları kısa ve ultra kısa etkili preparatlara ayrılır - stimülasyona yanıt olarak pankreas tarafından insülinin normal fizyolojik salgılanmasını taklit ederler; orta etkili ve uzun etkili preparatlar - bazal'ı taklit ederler ( arka plan) insülin salgılanmasının yanı sıra kombinasyon ilaçları(her iki eylemi birleştirin).

Aşağıdaki gruplar ayırt edilir:

(hipoglisemik etki deri altı uygulamadan 10-20 dakika sonra gelişir, etki zirvesi ortalama 1-3 saat sonra elde edilir, etki süresi 3-5 saattir):

İnsülin lispro (Humalog);

İnsülin aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen);

İnsülin glulisin (Apidra).

Kısa etkili insülinler(etkinin başlangıcı genellikle 30-60 dakika sonra; maksimum etki 2-4 saat sonra; etki süresi 6-8 saate kadar):

Çözünür insülin [insan genetiğiyle oynanmış] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Regular);

Çözünür insülin [insan yarı sentetik] (Biogulin R, Humodar R);

Çözünür insülin [domuz tek bileşenli] (Actrapid MS, Monodar, Monosulin MK).

Uzun etkili insülin preparatları- orta etkili ilaçları ve uzun etkili ilaçları içerir.

(1,5-2 saat sonra başlar; 3-12 saat sonra pik yapar; 8-12 saat sürer):

İnsülin izofan [insan genetiğiyle oynanmış] (Biosulin N, Gansulin N, Gensulin N, Insuman Bazal GT, Insuran NPH, Protafan NM, Rinsulin NPH, Humulin NPH);

İnsülin-izofan [insan yarı sentetik] (Biogulin N, Humodar B);

İnsülin-izofan [domuz eti tek bileşeni] (Monodar B, Protafan MS);

İnsülin-çinko süspansiyon bileşiği (Monotard MS).

Uzun etkili insülinler(4-8 saat sonra başlar; 8-18 saat sonra pik yapar; toplam süre 20-30 saattir):

İnsülin glarjin (Lantus);

İnsülin detemir (Levemir Penfill, Levemir FlexPen).

Kombinasyon insülin preparatları(bifazik ilaçlar) (hipoglisemik etki subkutan uygulamadan 30 dakika sonra başlar, 2-8 saat sonra maksimuma ulaşır ve 18-20 saate kadar sürer):

Bifazik insülin [insan yarı sentetik] (Biogulin 70/30, Humodar K25);

Bifazik insülin [genetiği değiştirilmiş insan] (Gansulin 30R, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 GT, Mixtard 30 NM, Humulin M3);

İnsülin aspart bifazik (NovoMix 30 Penfill, NovoMix 30 FlexPen).

Ultra kısa etkili insülinler- insan insülininin analogları. Pankreas β hücrelerindeki endojen insülinin ve üretilen kısa etkili insülin çözeltilerindeki hormon moleküllerinin polimerize olduğu ve heksamerleri temsil ettiği bilinmektedir. Deri altından uygulandığında, heksamerik formlar yavaş yavaş emilir ve kandaki hormonun, sağlıklı bir insanda yemekten sonrakine benzer bir zirve konsantrasyonu yaratılamaz. İnsan insülininden 3 kat daha hızlı deri altı dokusundan emilen insülinin ilk kısa etkili analoğu insülin lispro idi. İnsülin lispro, insülin molekülündeki iki amino asit kalıntısının (B zincirinin 28 ve 29. pozisyonlarındaki lizin ve prolin) yeniden düzenlenmesiyle elde edilen bir insan insülini türevidir. İnsülin molekülünün modifikasyonu heksamer oluşumunu bozar ve ilacın kana hızlı bir şekilde salınmasını sağlar. Dokulara deri altı uygulamadan hemen sonra, heksamer formundaki insülin lispro molekülleri hızla monomerlere ayrışır ve kana girer. Başka bir insülin analoğu olan insülin aspart, B28 pozisyonundaki prolinin negatif yüklü aspartik asit ile değiştirilmesiyle oluşturuldu. İnsülin lispro gibi deri altı uygulamadan sonra hızla monomerlere parçalanır. İnsülin glulisinde, insan insülininin B3 pozisyonundaki amino asit asparajininin lisin ile ve B29 pozisyonundaki lisinin glutamik asit ile değiştirilmesi de daha hızlı emilimi destekler. Hızlı etkili insülin analogları yemeklerden hemen önce veya sonra uygulanabilir.

Kısa etkili insülinler(ayrıca çözünür olarak da adlandırılırlar) nötr pH değerlerine (6.6-8.0) sahip bir tampon içindeki çözeltilerdir. Deri altı, daha az sıklıkla kas içi uygulama için tasarlanmıştır. Gerekirse intravenöz olarak da uygulanırlar. Hızlı ve nispeten kısa süreli hipoglisemik etkiye sahiptirler. Deri altı enjeksiyon sonrası etki 15-20 dakika sonra ortaya çıkar ve 2 saat sonra maksimuma ulaşır; toplam etki süresi yaklaşık 6 saattir.Genel olarak hastanede hasta için gereken insülin dozunu belirlemek için ve ayrıca hızlı (acil) bir etki gerektiğinde - diyabetik koma ve prekomada kullanılırlar. İntravenöz uygulamada T1/2 5 dakikadır, bu nedenle diyabetik ketoasidotik komada insülin intravenöz olarak uygulanır. Kısa etkili insülin preparatları da anabolik ajanlar olarak kullanılır ve kural olarak küçük dozlarda (günde 1-2 kez 4-8 ünite) reçete edilir.

Orta etkili insülinler daha az çözünürler, deri altı dokudan daha yavaş emilirler ve bunun sonucunda daha uzun süreli etkiye sahiptirler. Bu ilaçların uzun vadeli etkisi, özel bir uzatıcının (protamin (izofan, protafan, bazal) veya çinko) varlığıyla sağlanır. İnsülin-çinko kompozit süspansiyonu içeren preparatlarda insülin emilimindeki yavaşlama çinko kristallerinin varlığına bağlıdır. NPH insülini (nötr protamin Hagedorn veya izofan), stokiyometrik oranda insülin ve protaminden (protamin balık sütünden izole edilen bir proteindir) oluşan bir süspansiyondur.

Uzun etkili insülinlere insülin glarjin, DNA rekombinant teknolojisi ile elde edilen insan insülininin bir analoğudur - belirgin bir etki zirvesine sahip olmayan ilk insülin preparatıdır. İnsülin glarjin, insülin molekülündeki iki modifikasyonla üretilir: A zincirinin (asparagin) 21. pozisyondaki glisin ile değiştirilmesi ve B zincirinin C terminaline iki arginin tortusunun eklenmesi. İlaç, pH'ı 4 olan berrak bir çözeltidir. Asidik pH, insülin heksamerlerini stabilize eder ve ilacın deri altı dokudan uzun vadeli ve öngörülebilir emilimini sağlar. Ancak asidik pH'ı nedeniyle insülin glarjin, nötr pH'a sahip kısa etkili insülinlerle birleştirilemez. Tek doz insülin glarjin, 24 saatlik piksiz glisemik kontrol sağlar. Çoğu insülin preparatı sözde Kandaki insülin konsantrasyonu maksimuma ulaştığında gözlenen "zirve" etkisi. İnsülin glarjinin belirgin bir zirvesi yoktur çünkü kan dolaşımına nispeten sabit bir hızda salınır.

Uzun etkili insülin preparatları çeşitli şekillerde mevcuttur. dozaj biçimleri değişen sürelerde (10 ila 36 saat arası) hipoglisemik bir etki sağlar. Uzun süreli etki, günlük enjeksiyon sayısını azaltmanıza olanak tanır. Genellikle sadece deri altından veya kas içinden uygulanan süspansiyonlar şeklinde üretilirler. Diyabetik koma ve prekomatöz durumlarda uzun etkili ilaçlar kullanılmaz.

Kombinasyon insülin preparatları belli oranlarda nötr çözünür kısa etkili insülin ve izofan insülinden (orta etkili) oluşan süspansiyonlardır. Farklı etki sürelerine sahip insülinlerin tek bir preparatta bir araya getirilmesi, ilaçları ayrı ayrı kullanırken hastanın iki enjeksiyondan kurtulmasına olanak tanır.

Belirteçler.İnsülin kullanımının ana endikasyonu tip 1 diyabettir, ancak bazı durumlarda tip 2 diyabet için de reçete edilir. oral hipoglisemik ajanlara dirençli, eşlik eden ciddi hastalıkları olan, cerrahi müdahalelere hazırlık aşamasında, diyabetik komada, hamile kadınlarda diyabet. Kısa etkili insülinler sadece diyabet için değil aynı zamanda diğer bazı hastalıklar için de kullanılır. patolojik süreçlerörneğin, genel tükenme (anabolik bir ajan olarak), furunküloz, tirotoksikoz, mide hastalıkları (atoni, gastroptozis), kronik hepatit, karaciğer sirozunun başlangıç ​​formları ve ayrıca bazı durumlarda zihinsel hastalık(yüksek dozda insülin verilmesi - sözde hipoglisemik koma); bazen akut kalp yetmezliğini tedavi etmek için kullanılan "polarize edici" çözümlerin bir bileşeni olarak kullanılır.

İnsülin, diyabetin ana spesifik tedavisidir. Diyabet tedavisi, farklı etki sürelerine sahip insülin preparatları kullanılarak özel olarak geliştirilmiş rejimlere göre gerçekleştirilir. İlacın seçimi, hastalığın seyrinin şiddetine ve özelliklerine, hastanın genel durumuna ve ilacın hipoglisemik etkisinin başlama hızına ve süresine bağlıdır.

Tüm insülin preparatları, gıdanın enerji değerinin sınırlandırılmasıyla (1700 ila 3000 kcal arasında) bir diyet rejimine zorunlu olarak uyulması şartıyla kullanılır.

İnsülin dozunu belirlerken, aç karnına ve gün içindeki glisemi seviyesine ve gün içindeki glukozüri seviyesine göre yönlendirilirler. Nihai doz seçimi, hipergliseminin, glikozürinin azaltılmasının yanı sıra hastanın genel durumunun kontrolü altında gerçekleştirilir.

Kontrendikasyonlar.İnsülin, hipoglisemi (örneğin insülinoma), karaciğerin akut hastalıkları, pankreas, böbrekler, mide ülserleri ve ile ilişkili hastalıklarda ve durumlarda kontrendikedir. duodenum, dekompanse kalp kusurları, akut koroner yetmezlik ve diğer bazı hastalıklar.

Hamilelik sırasında kullanın. Ana tıbbi yöntemle Hamilelik sırasında diyabetin tedavisi, yakın gözetim altında gerçekleştirilen insülin tedavisidir. Tip 1 diyabette insülin tedavisine devam edilir. Tip 2 diyabette oral hipoglisemik ilaçlar kesilerek diyet tedavisine geçilir.

Gestasyonel diyabet (hamile diyabeti), ilk olarak hamilelik sırasında ortaya çıkan bir karbonhidrat metabolizması bozukluğudur. Gestasyonel diyabete artan perinatal mortalite riski, konjenital deformitelerin görülme sıklığı ve doğumdan 5-10 yıl sonra diyabetin ilerleme riski eşlik etmektedir. Gestasyonel diyabetin tedavisi diyet tedavisi ile başlar. Diyet tedavisi etkisiz ise insülin kullanılır.

Önceden var olan veya gestasyonel diyabeti olan hastalar için, hamilelik boyunca metabolik süreçlerin yeterli düzeyde düzenlenmesinin sürdürülmesi önemlidir. İnsülin ihtiyacı gebeliğin ilk trimesterinde azalabilir, ikinci ve üçüncü trimesterde ise artabilir. Doğum sırasında ve hemen sonrasında insülin ihtiyacı keskin bir şekilde azalabilir (hipoglisemi riski artar). Bu durumlarda kan şekeri seviyelerinin dikkatli bir şekilde izlenmesi önemlidir.

İnsülin plasenta bariyerini geçmez. Bununla birlikte, annenin insüline karşı IgG antikorları plasentayı geçer ve salgılanan insülini nötralize ederek fetüste hiperglisemiye neden olması muhtemeldir. Öte yandan insülin-antikor komplekslerinin istenmeyen ayrışması fetüs veya yenidoğanda hiperinsülinemi ve hipoglisemiye yol açabilir. Sığır/domuz insülin preparatlarından tek bileşenli preparatlara geçişe, antikor titresinde bir azalmanın eşlik ettiği gösterilmiştir. Bu bakımdan hamilelik sırasında yalnızca insan insülini preparatlarının kullanılması tavsiye edilir.

İnsülin analogları (yakın zamanda geliştirilen diğer ajanlar gibi) hamilelik sırasında dikkatli kullanılır, ancak yan etkilere dair güvenilir bir kanıt yoktur. Hamilelik sırasında ilaç kullanma olasılığını belirleyen FDA'nın (Gıda ve İlaç İdaresi) genel kabul görmüş tavsiyelerine uygun olarak, fetüs üzerindeki etkilerine yönelik insülin preparatları B kategorisine aittir (hayvanlarda üreme çalışmaları herhangi bir olumsuz etki ortaya çıkarmamıştır) fetus üzerinde yeterli ve sıkı kontrollü çalışmalar yapılmamış, hamile kadınlar üzerinde yeterli ve sıkı kontrollü çalışmalar yapılmamış) veya kategori C (hayvan üreme çalışmaları fetus üzerinde olumsuz bir etki ortaya çıkarmış ve hamile kadınlarda yeterli ve sıkı kontrollü çalışmalar yapılmamış), ancak ilacın hamile kadınlarda kullanılmasıyla ilişkili potansiyel faydalar, olası riske rağmen ilacın kullanımını haklı gösterebilir). Dolayısıyla insülin lispro B sınıfına, insülin aspart ve insülin glarjin ise C sınıfına aittir.

İnsülin tedavisinin komplikasyonları. Hipoglisemi.Çok yüksek dozların yanı sıra gıdalardan karbonhidrat alımının olmaması, istenmeyen bir hipoglisemik duruma neden olabilir; bilinç kaybı, kasılmalar ve kalp aktivitesinin depresyonu ile birlikte hipoglisemik bir koma gelişebilir. İnsülin duyarlılığını arttıran (örneğin adrenal yetmezlik, hipopituitarizm) veya doku glukoz alımını artıran (egzersiz) ek faktörlere bağlı olarak da hipoglisemi gelişebilir.

İLE erken belirtiler Büyük ölçüde sempatik sinir sisteminin aktivasyonuyla (adrenerjik semptomlar) ilişkili olan hipoglisemi, parasempatik sistemin aktivasyonuyla birlikte taşikardi, soğuk terleme, titremeyi içerir - şiddetli açlık, mide bulantısı ve dudaklarda ve dilde karıncalanma hissi. Hipogliseminin ilk belirtilerinde acil önlemler gereklidir: Hasta tatlı çay içmeli veya birkaç parça şeker yemelidir. Hipoglisemik komada, hasta komadan çıkana kadar (genellikle 100 ml'yi geçmeyecek şekilde) 20-40 ml veya daha fazla miktarda %40'lık glukoz çözeltisi damar içine enjekte edilir. Hipoglisemi aynı zamanda intramüsküler veya subkutan glukagon uygulamasıyla da giderilebilir.

Kilo almakİnsülin tedavisi ile glukozürinin ortadan kaldırılması, gıdanın gerçek kalori içeriğinde bir artış, iştahta bir artış ve insülinin etkisi altında lipogenezin uyarılması ile ilişkilidir. Akılcı beslenme ilkelerine uyularak bu yan etkinin önüne geçilebilir.

Modern, yüksek derecede saflaştırılmış hormon preparatlarının (özellikle insan insülininin genetiğiyle oynanmış preparatları) kullanımı nispeten nadiren gelişmeye yol açar. insülin direnci ve fenomenler alerji ancak bu gibi durumlar hariç tutulmamaktadır. Akut alerjik reaksiyonun gelişimi, derhal duyarsızlaştırıcı tedavi ve ilaç değişimini gerektirir. Sığır/domuz insülin preparatlarına karşı bir reaksiyon gelişirse, bunların insan insülin preparatları ile değiştirilmesi gerekir. Lokal ve sistemik reaksiyonlar (kaşıntı, lokal veya sistemik döküntü, enjeksiyon bölgesinde deri altı nodüllerin oluşumu), insülinin safsızlıklardan yetersiz arıtılmasıyla veya amino asit dizisi insan insülininden farklı olan sığır veya domuz insülininin kullanımıyla ilişkilidir.

En yaygın alerjik reaksiyonlar IgE antikorlarının aracılık ettiği cilt reaksiyonlarıdır. Nadiren IgG antikorlarının aracılık ettiği sistemik alerjik reaksiyonlar ve insülin direnci görülür.

Görme bozukluğu. Gözün geçici kırma kusurları insülin tedavisinin en başında ortaya çıkar ve 2-3 hafta sonra kendiliğinden kaybolur.

Ödem. Tedavinin ilk haftalarında vücutta sıvı tutulmasına bağlı olarak bacaklarda geçici şişme de meydana gelir. insülin ödemi.

Yerel reaksiyonlar şunları içerir: lipodistrofi tekrarlanan enjeksiyonların yapıldığı yerde (nadir komplikasyon). Lipoatrofi (deri altı yağ birikintilerinin kaybolması) ve lipohipertrofi (deri altı yağ birikintilerinin artması) vardır. Bu iki durum farklı niteliktedir. Esas olarak hayvan kökenli zayıf saflaştırılmış insülin preparatlarının uygulanmasından kaynaklanan immünolojik bir reaksiyon olan lipoatrofiye şu anda pratikte hiç rastlanmamaktadır. Lipohipertrofi, yüksek derecede saflaştırılmış insan insülini preparatları kullanıldığında da gelişir ve uygulama tekniği ihlal edildiğinde (soğuk preparat, alkolün derinin altına girmesi) ve ayrıca ilacın kendisinin anabolik lokal etkisi nedeniyle ortaya çıkabilir. Lipohipertrofi, hastalar için sorun olan kozmetik bir kusur oluşturur. Ayrıca bu kusur nedeniyle ilacın emilimi de bozulmaktadır. Lipohipertrofi gelişimini önlemek için aynı bölgedeki enjeksiyon yerlerinin sürekli olarak değiştirilmesi ve iki delik arasında en az 1 cm mesafe bırakılması önerilir.

Enjeksiyon bölgesinde ağrı gibi lokal reaksiyonlar meydana gelebilir.

Etkileşim.İnsülin ilaçları birbirleriyle kombine edilebilir. Birçok ilaç hipo veya hiperglisemiye neden olabilir veya diyabetik hastanın tedaviye yanıtını değiştirebilir. İnsülinin diğer ilaçlarla birlikte kullanılması durumunda olası etkileşim dikkate alınmalıdır. ilaçlar. Alfa adrenerjik blokerler ve beta adrenerjik agonistler endojen insülinin salgılanmasını arttırır ve ilacın etkisini arttırır. İnsülinin hipoglisemik etkisi, oral hipoglisemik ajanlar, salisilatlar, MAO inhibitörleri (furazolidon, prokarbazin, selegilin dahil), ACE inhibitörleri, bromokriptin, oktreotid, sülfonamidler, anabolik steroid(özellikle oksandrolon, metandienon) ve androjenler (insüline karşı doku duyarlılığını arttırır ve glukagona karşı doku direncini arttırır, bu da özellikle insülin direnci durumunda hipoglisemiye yol açar; insülin dozunun azaltılması gerekli olabilir), somatostatin analogları, guanetidin, disopiramid , klofibrat, ketokonazol, lityum preparatları, mebendazol, pentamidin, piridoksin, propoksifen, fenilbutazon, fluoksetin, teofilin, fenfluramin, lityum preparatları, kalsiyum preparatları, tetrasiklinler. Klorokin, kinidin ve kinin insülin bozulmasını azaltır ve kan insülin konsantrasyonlarını artırarak hipoglisemi riskini artırabilir.

Karbonik anhidraz inhibitörleri (özellikle asetazolamid), pankreas β hücrelerini uyararak insülin salınımını teşvik eder ve reseptörlerin ve dokuların insüline duyarlılığını arttırır; Bu ilaçların insülin ile eş zamanlı kullanımı hipoglisemik etkiyi artırabilse de etkisi önceden tahmin edilemeyebilir.

Bir takım ilaçlar sağlıklı kişilerde hiperglisemiye neden olurken, diyabetli hastalarda hastalığın seyrini ağırlaştırmaktadır. Гипогликемическое действие инсулина ослабляют: антиретровирусные ЛС, аспарагиназа, пероральные гормональные контраце птивы, глюкокортикоиды, диуретики (тиазидные, этакриновая кислота), гепарин, антагонисты Н 2 -рецепторов, сульфинпиразон , трициклические антидепрессанты, добутамин, изониазид, кальцитонин, ниацин, симпатомиметики, даназол, клонидин , CCB, diazoksit, morfin, fenitoin, somatotropin, tiroid hormonları, fenotiazin türevleri, nikotin, etanol.

Glukokortikoidler ve epinefrin, periferik dokular üzerinde insülinin tersi etkiye sahiptir. Bu nedenle, sistemik glukokortikoidlerin uzun süreli kullanımı, birkaç hafta boyunca sistemik kortikosteroid alan veya uzun süreli topikal kortikosteroid kullanan hastaların yaklaşık %14'ünde ortaya çıkabilen, diyabet (steroid diyabet) dahil olmak üzere hiperglisemiye neden olabilir. Bazı ilaçlar insülin sekresyonunu doğrudan (fenitoin, klonidin, diltiazem) veya potasyum rezervlerini azaltarak (diüretikler) inhibe eder. Tiroid hormonları insülin metabolizmasını hızlandırır.

İnsülinin etkisi üzerindeki en önemli ve sık görülen etkiler beta-blokerler, oral hipoglisemik ajanlar, glukokortikoidler, etanol ve salisilatlardır.

Etanol karaciğerde glukoneogenezi inhibe eder. Bu etki tüm insanlarda görülür. Bu bağlamda istismarın unutulmaması gerekir. alkollü içecekler insülin tedavisinin arka planına karşı ciddi bir hipoglisemik durumun gelişmesine yol açabilir. Yemekle birlikte alınan az miktardaki alkol genellikle sorun yaratmaz.

Beta blokerler insülin sekresyonunu inhibe edebilir, karbonhidrat metabolizmasını değiştirebilir ve periferik insülin direncini artırarak hiperglisemiye yol açabilir. Bununla birlikte, katekolaminlerin, diyabetik hastalarda ciddi hipoglisemik reaksiyon riski taşıyan glukoneogenez ve glikojenoliz üzerindeki etkilerini de inhibe edebilirler. Ayrıca beta-blokerlerden herhangi biri, kan şekeri seviyesindeki bir azalmanın (titreme, çarpıntı dahil) neden olduğu adrenerjik semptomları maskeleyebilir, böylece hastanın hipoglisemiyi zamanında fark etmesini engelleyebilir. Seçici beta 1 blokerler (asebutolol, atenolol, betaksolol, bisoprolol, metoprolol dahil) bu etkileri daha az oranda gösterir.

Yüksek dozlarda NSAID'ler ve salisilatlar, prostaglandin E'nin (endojen insülin salgılanmasını inhibe eden) sentezini inhibe eder ve böylece bazal insülin sekresyonunu arttırır ve pankreas β hücrelerinin glikoza duyarlılığını arttırır; Eş zamanlı kullanım sırasında ortaya çıkan hipoglisemik etki, özellikle uzun süreli birlikte kullanımda NSAID'lerin veya salisilatların ve/veya insülin dozunun ayarlanmasını gerektirebilir.

Şu anda, önemli sayıda insülin preparatı üretilmektedir. hayvanların pankreasından elde edilir ve genetik mühendisliği yöntemleri kullanılarak sentezlenir. İnsülin tedavisi için tercih edilen ilaçlar, insan insülin analoglarının yanı sıra, minimum antijeniteye (immünojenik aktivite) sahip, genetik olarak tasarlanmış, yüksek derecede saflaştırılmış insan insülinleridir.

İnsülin preparatları, özel olarak adlandırılan, alüminyum astarlı kauçuk tıpalarla hava geçirmez şekilde kapatılmış cam şişelerde üretilir. insülin şırıngaları veya kalemleri. Şırınga kalemlerini kullanırken ilaçlar özel kartuş şişelerinde (kalem dolguları) bulunur.

Oral uygulama için intranazal insülin formları ve insülin preparatları geliştirilmektedir. İnsülin bir deterjanla birleştirildiğinde ve burun mukozasına aerosol olarak uygulandığında, etkili plazma seviyelerine IV bolus kadar hızlı bir şekilde ulaşılır. İntranazal ve oral uygulamaya yönelik insülin preparatları geliştirilme aşamasındadır veya klinik denemelerden geçmektedir.

İlaçlar

İlaçlar - 797 ; Ticari isimler - 129 ; Aktif içerik - 22

Aktif madde	Ticari isimler
Bilgi yok

Hangi organ insülin üretir ve nasıl etki mekanizması

5 (%100) oy verdi 1

Tüm şeker hastaları bunun ne olduğunu ve kan şekeri seviyesini düşürmek için gerekli olduğunu bilir. Peki yapısı nedir, insülini hangi organ üretir ve etki mekanizması nedir? Bu makalede tartışılacak olan budur. En meraklı şeker hastalarına ithaf edilmiştir...

İnsan vücudunda hangi organ insülin üretir?

İnsülin hormonunun üretilmesinden sorumlu insan organı pankreas. Bezin ana işlevi endokrindir.

“İnsanın hangi organı veya hangi organı insülin üretir?” sorusunun cevabı pankreastır.

Pankreas adacıkları (Langerhans) sayesinde çoğu vücuttaki “şeker işlerini” düzenleyen 5 çeşit hormon üretilir.

• a hücreleri - glukagon üretir (karaciğer glikojeninin glikoza parçalanmasını uyarır, şeker seviyelerini sabit bir seviyede tutar)
• b hücreleri - insülin üretir
• d hücreleri - somatostatin sentezler (pankreatik insülin ve glukagon üretimini azaltabilir)
• G hücreleri - gastrin üretilir (somastotin salgılanmasını düzenler ve midenin işleyişinde rol oynar)
• PP hücreleri - pankreatik polipeptit üretir (mide suyunun üretimini uyarır)

Hücrelerin çoğu, esas olarak bezin ucunda ve başında bulunan ve diyabet hormonu insülini salgılayan beta hücreleridir (b hücreleri).

“Pankreas insülin dışında neler üretir?” sorusunun cevabı midenin işleyişini sağlayan hormonlardır.

İnsülinin bileşimi, molekül yapısı

Şekilde görüldüğü gibi insülin molekülü iki polipeptit zincirinden oluşur. Her zincir amino asit kalıntılarından oluşur. A zinciri 21, B zinciri ise 30 kalıntı içerir. Ayrıca insülin aşağıdakilerden oluşur: 51 amino asit kalıntısı. Zincirler, sistein kalıntıları arasında oluşan disülfür köprüleri ile tek bir moleküle bağlanır.

Domuzlarda insülin molekülünün yapısının neredeyse aynı olması ilginçtir, fark yalnızca bir kalıntıdadır - domuzlarda treonin yerine B zincirinde alanin bulunur. Bu benzerlik nedeniyle domuz insülininin enjeksiyon yapmak için sıklıkla kullanılmasıdır. Bu arada sığır da kullanılıyor ama 3 kalıntı farklılık gösteriyor, bu da insan vücudu için daha az uygun olduğu anlamına geliyor.

Vücutta insülin üretimi, etki mekanizması, özellikleri

İnsülin, kan şekeri yükseldiğinde pankreas tarafından üretilir.

Hormonun oluşumu birkaç aşamaya ayrılabilir:

• Başlangıçta, bezde aktif olmayan bir insülin formu oluşur - preproinsülin . Dört peptidin (L, B, C ve A) birleştirilmesiyle oluşturulan 110 amino asit kalıntısından oluşur.
• Daha sonra endoplazmik retikulumda preproinsülin sentezlenir. Membrandan geçmek için 24 kalıntıdan oluşan L-peptid yarılır. Böylece ortaya çıkar proinsülin.
• Proinsülin, olgunlaşmasını sürdüreceği Golgi kompleksine girer. Olgunlaşma sırasında B ve A peptidlerini bağlayan C-peptid (31 kalıntıdan oluşan) ayrılır. Şu anda proinsülin molekülü iki polipeptit zincirine bölünerek gerekli molekülü oluşturur. insülin .

İnsülin nasıl çalışır?

İçin granüllerden insülin salınımı Artık depolandığı pankreasa kan şekeri seviyelerindeki artış hakkında bilgi vermeniz gerekir. Bunu başarmak için, şeker seviyeleri yükseldiğinde devreye giren, birbiriyle bağlantılı bir dizi süreç vardır.

• Hücredeki glikoz glikolize uğrar ve adenozin trifosfat (ATP) oluşturur.
• ATP, potasyum iyon kanallarının kapanmasını kontrol ederek hücre zarının depolarizasyonuna neden olur.
• Depolarizasyon, kalsiyum kanallarını açarak hücreye gözle görülür bir kalsiyum akışına neden olur.
• İnsülinin depolandığı granüller bu artışa tepki verir ve gerekli miktarda insülin salgılar. Serbest bırakma aşağıdakilerin yardımıyla gerçekleşir: ekzositoz. Yani granül hücre zarı ile birleşir, insülin aktivitesini engelleyen çinko ayrılır ve aktif insülin insan vücuduna girer.

Böylece insan vücudu gerekli kan şekeri düzenleyicisini alır.

İnsülin neden sorumludur, insan vücudundaki rolü

İnsülin hormonu insan vücudundaki tüm metabolik süreçlerde rol oynar. Ama onun en önemli rolü Karbonhidrat metabolizması. İnsülinin karbonhidrat metabolizması üzerindeki etkisi, glikozun doğrudan vücut hücrelerine taşınmasıdır. İnsan dokusunun üçte ikisini oluşturan yağ ve kas dokusu insüline bağımlıdır. İnsülin olmadan glikoz hücrelerine giremez. Ayrıca insülin ayrıca:

• amino asit emilimini düzenler
• Potasyum, magnezyum ve fosfat iyonlarının taşınmasını düzenler
• yağ asidi sentezini artırır
• protein parçalanmasını azaltır

İnsülin ile ilgili çok ilginç bir video aşağıdadır.

“Vücutta neden insüline ihtiyaç duyulur?” sorusunun cevabı vücuttaki karbonhidrat ve diğer metabolik süreçlerin düzenlenmesidir.

Sonuçlar

Bu yazımda insülinin hangi organ tarafından üretildiğini, üretim sürecini ve hormonun insan vücudunda nasıl etki ettiğini olabildiğince açık bir şekilde anlatmaya çalıştım. Evet, bazı karmaşık terimler kullanmak zorunda kaldım ama onlar olmasaydı konuyu olabildiğince tam olarak ortaya çıkarmak imkansız olurdu. Ancak artık insülinin ortaya çıkma sürecinin, çalışmasının ve sağlığımız üzerindeki etkisinin aslında ne kadar karmaşık olduğunu görebilirsiniz.

aralarında iki disülfit köprüsü bulunur (Şekil 11-23). İnsülin çeşitli formlarda bulunabilir: monomer, dimer ve heksamer. İnsülinin hekzamerik yapısı, 6 alt birimin tamamının B zincirinin 10. pozisyonundaki His kalıntılarıyla bağlanan çinko iyonları tarafından stabilize edilir.

İnsülin molekülü ayrıca A zincirindeki altıncı ve onbirinci kalıntıları birbirine bağlayan molekül içi bir disülfür köprüsü içerir. Bazı hayvanların insülinleri birincil yapı bakımından insan insülinine önemli benzerlikler gösterir.

Sığır insülini, insan insülininden üç amino asit kalıntısı ile farklılık gösterirken, domuz insülini, B zincirinin karboksil ucunda treonin yerine alanin ile temsil edilen yalnızca bir amino asit ile farklılık gösterir.

Pirinç. 11-23. İnsan insülininin yapısı. A. İnsülinin birincil yapısı. B. İnsülinin üçüncül yapısının modeli (monomer): 1 - A zinciri; 2 - B zinciri; 3 - reseptör bağlanma bölgesi.

Her iki zincirde de hormonun biyolojik aktivitesini etkilemeyen birçok pozisyonda yer değiştirmeler meydana gelir. Bu ikameler çoğunlukla A zincirinin 8, 9 ve 10. pozisyonlarında bulunur.

Aynı zamanda, disülfür bağları pozisyonlarında, B zincirinin C-terminal bölgelerindeki hidrofobik amino asit kalıntıları ve A zincirinin C- ve N-terminal kalıntılarında, ikameler çok nadirdir, bu da şunu gösterir: insülinin biyolojik aktivitesinin ortaya konması açısından bu bölgelerin önemi. Bu bölgelerdeki kimyasal modifikasyonların ve amino asit ikamelerinin kullanılması, oluşumu B zincirinin 24 ve 25 pozisyonlarındaki fenil-alanin kalıntılarını ve N- ve N-'yi içeren aktif insülin merkezinin yapısının oluşturulmasını mümkün kılmıştır. A zincirinin C-terminal kalıntıları.

İnsülin biyosentezi Ardışık proteolizin bir sonucu olarak aktif hormona dönüştürülen iki aktif olmayan öncül olan preproinsülin ve proinsülin oluşumunu içerir. Preproinsülin biyosentezi, ER ile ilişkili poliribozomlar üzerinde bir sinyal peptidinin oluşmasıyla başlar. Sinyal peptidi ER lümenine nüfuz eder ve büyüyen polipeptit zincirinin ER lümenine girişini yönlendirir. Preproinsülin sentezinin tamamlanmasından sonra 24 amino asit kalıntısı içeren sinyal peptidi bölünür (Şekil 11-24).

Proinsülin (86 amino asit kalıntısı) Golgi aygıtına girer; burada spesifik proteazların etkisi altında çeşitli bölgelerde bölünerek insülin (51 amino asit kalıntısı) ve 31 amino asit kalıntısından oluşan C-peptid oluşturulur.

Pirinç. 11-24. İnsülin biyosentezinin şemasıβ Langerhans adacıklarının hücreleri. ER - endoplazmik retikulum. 1 - bir sinyal peptidinin oluşumu; 2 - preproinsülin sentezi; 3 - sinyal peptidinin bölünmesi; 4 - proinsülinin Golgi aparatına taşınması; 5 - proinsülinin insülin ve C-peptide dönüştürülmesi ve insülin ve C-peptidin salgı granüllerine dahil edilmesi; 6 - insülin ve C-peptidin salgılanması.

Eşit molar miktarlarda insülin ve C-peptid salgı granüllerine dahil edilir. Granüllerde insülin çinko ile birleşerek dimerler ve heksamerler oluşturur. Olgun granüller plazma zarı ile birleşir ve insülin ve C-peptid, ekzositoz yoluyla hücre dışı sıvıya salgılanır. Kana salgılandıktan sonra insülin oligomerleri parçalanır. Kan plazmasındaki insülinin T1/2'si 3-10 dakika, C-peptid ise yaklaşık 30 dakikadır.

İnsülin, esas olarak karaciğerde ve daha az oranda böbreklerde insülinaz enzimi tarafından yok edilir.

İnsülin sentezi ve salgısının düzenlenmesi. Glikoz - ana regülatörİnsülin sekresyonu ve β hücreleri vücuttaki glikoza duyarlı en önemli hücrelerdir. Glikoz, insülin geninin yanı sıra temel enerji taşıyıcılarının metabolizmasında yer alan diğer proteinlerin genlerinin ifadesini de düzenler. Glikozun gen ekspresyonu hızı üzerindeki etkisi, glikoz doğrudan transkripsiyon faktörleriyle etkileşime girdiğinde doğrudan olabilir veya insülin ve glukagon salgılanması üzerindeki etki yoluyla ikincil olabilir. Glukoz tarafından uyarıldığında insülin, insülin mRNA transkripsiyonunun aktivasyonuyla birlikte salgı granüllerinden hızla salınır.

İnsülin sentezi ve salgılanması birbirine sıkı sıkıya bağlı süreçler değildir. Hormonun sentezi glikoz tarafından uyarılır ve salgılanması Ca2+'ye bağımlı bir süreçtir ve Ca2+ eksikliği ile insülin sentezini uyaran yüksek glikoz konsantrasyonu koşullarında bile azalır.

β hücreleri tarafından glikoz tüketimi esas olarak GLUT-1 ve GLUT-2'nin katılımıyla meydana gelir ve hücrelerdeki glikoz konsantrasyonu, kandaki glikoz konsantrasyonunu hızla eşitler. β-hücrelerinde glikoz, yüksek bir Kt'ye sahip olan glikokinaz tarafından glikoz-6-fosfata dönüştürülür, bunun sonucunda fosforilasyon hızı neredeyse doğrusal olarak kandaki glikoz konsantrasyonuna bağlıdır. Glukokinaz enzimi, glukoza ek olarak muhtemelen glukoz metabolizmasının ara ürünlerini, sitrat döngüsünü ve muhtemelen ATP'yi içeren β hücrelerinin glukoza duyarlı aparatının en önemli bileşenlerinden biridir. Glukokinazdaki mutasyonlar diyabetin bir formunun gelişmesine yol açar.

İnsülin sekresyonu diğer hormonlardan etkilenir. Adrenalin, α2 reseptörleri aracılığıyla, glikoz tarafından uyarıldığında bile insülin sekresyonunu inhibe eder; β-adrenerjik agonistler, muhtemelen cAMP konsantrasyonundaki artışın bir sonucu olarak insülin sekresyonunu uyarır. Bu mekanizmanın, insülin sekresyonunu artıran sekretin, kolesistokinin ve gastrik inhibitör peptid (GIP) gibi gastrointestinal hormonların etkisinin altında yattığına inanılmaktadır. Büyüme hormonu, kortizol ve östrojenlerin yüksek konsantrasyonları da insülin sekresyonunu uyarır.

İnsülinin doğal sentezi ve vücuttaki üretiminin biyokimyası her öğünde gerçekleşir. Polipeptit hormonu insülin pankreasta üretilir ve besinlerin emiliminde ve proteinlerin ve yağ asitlerinin sentezinde aktif olarak rol oynar. Besinlerin içerdiği karbonhidratlar ana enerji kaynağı olan glikoza dönüştürülür.

İnsülin, glikozun ve diğer şekerlerin kan plazmasından kas dokusuna emilimini arttırır. Fazlası yağ dokusuna dönüştürülür. Karaciğerdeki insülin, kandaki yağ asitlerinin yağ birikintilerine dönüştürülmesine yardımcı olur ve mevcut yağ dokularını aktif olarak besler.

İnsülinin biyokimyası iyi çalışılmış, içinde neredeyse hiç beyaz nokta kalmadı. İnsülinin yapısı ve yapısı ile biyokimya alanındaki araştırmalar için halihazırda birçok Nobel Ödülü alınmıştır. Bu yapay olarak sentezlenen ve kristal formda elde edilen ilk hormondur.

Yapay insülin endüstriyel ölçekte üretilmekte, hormonun vücuda en acısız şekilde verilmesini sağlamak için uygun kan şekeri kontrol sistemleri ve cihazlar geliştirilmektedir.

İnsülinin biyokimyası, glikozun hücre zarlarından nüfuzunu arttırmak ve hızlandırmaktır. İnsülinin ilave uyarılması, glikoz taşınmasını onlarca kez hızlandırır.

İnsülinin etki mekanizması ve sürecin biyokimyası şu şekildedir:

1. İnsülin uygulanmasından sonra hücre zarlarındaki özel taşıma proteinlerinin miktarı artar. Bu, glikozu kandan olabildiğince hızlı ve minimum enerji kaybıyla çıkarmanıza ve fazlalığı yağ hücrelerine dönüştürmenize olanak tanır. Kendi insülin üretiminin yetersiz olması durumunda desteklemek için gerekli miktar taşıma proteinleri, insülin ile daha fazla uyarılma gerektirir.
2. İnsülin, glikojen sentezinde yer alan enzimlerin aktivitesini karmaşık bir etkileşim zinciri yoluyla arttırır ve parçalanma süreçlerini engeller.

İnsülinin biyokimyası sadece glikoz metabolizmasına katılımı içermez. İnsülin, yağların, amino asitlerin metabolizmasında ve protein sentezinde aktif olarak rol oynar. İnsülinin ayrıca gen transkripsiyonu ve replikasyonu süreçleri üzerinde de olumlu bir etkisi vardır. İnsülin, insan kalbinde ve iskelet kaslarında 100'den fazla genin kopyalanmasına hizmet eder.

Karaciğerde ve doğrudan yağ dokularında insülin, yağların parçalanma mekanizmasını yavaşlatır, bunun sonucunda doğrudan kandaki yağ asitlerinin konsantrasyonu azalır. Buna göre kan damarlarında kolesterol birikmesi riski azalır ve damar duvarlarının kapasitesi yeniden sağlanır.

İnsülinin etkisi altında karaciğerde yağların sentezi, asetilCoA karboksilaz ve lipoprotein lipaz enzimleri tarafından uyarılır. Bu şekilde kan temizlenir ve yağlar genel kan akışından uzaklaştırılır.

Lipid metabolizmasına katılım aşağıdaki önemli noktalardan oluşur:

• Yağ asitlerinin sentezi, asetil-CoA karboksilazın aktivasyonuyla arttırılır;
• Doku lipazının aktivitesi azalır, lipoliz süreci engellenir;
• Tüm enerji lipit sentezine yönlendirildiğinden keton cisimciklerinin oluşumu engellenir.

Preproinsülin formundaki hormon, pankreasta bulunan Langerhanz adacıklarının özel beta hücrelerinde sentezlenir. Adacıkların toplam hacmi, bezin toplam kütlesinin yaklaşık% 2'sidir. Adacıkların aktivitesi azaldığında, sentezlenen hormonların eksikliği, hiperglisemi ve endokrin hastalıklarının gelişimi meydana gelir.

Özel sinyal zincirlerinin preproinsülin'den ayrılmasından sonra, bir C-peptidi bağlayan A ve B zincirlerinden oluşan proinsülin oluşur. Hormon olgunlaştıkça proteinazlar, yerini iki disülfit köprüsüne bırakan peptid zincirini yakalar. Olgunlaşma Golgi aygıtında ve beta hücrelerinin salgı granüllerinde meydana gelir.

Olgun hormonun A zincirinde 21, ikinci zincirinde ise 30 amino asit bulunur. Sentez, çoğu anında etkili hormonda olduğu gibi ortalama bir saat kadar sürer. Molekül stabildir; ikame amino asitler polipeptit zincirinin önemsiz kısımlarında bulunur.

İnsülin metabolizmasından sorumlu reseptörler, doğrudan hücre zarı üzerinde bulunan glikoproteinlerdir. Yakalanma ve metabolik süreçlerden sonra insülin yapısı bozulur ve reseptör hücre yüzeyine geri döner.

İnsülin salınımını tetikleyen uyarı glikoz seviyelerindeki artıştır. Kan plazmasında özel bir taşıyıcı proteinin yokluğunda yarılanma ömrü 5 dakikaya kadardır. Hormonlar doğrudan pankreas toplardamarına ve oradan da portal toplardamara girdiğinden, taşıma için ek proteine ​​ihtiyaç duyulmaz. Karaciğer hormonun ana hedefidir. Karaciğere girdiğinde hormonun %50'ye kadarı üretilir.

Kanıta dayalı eylem ilkelerinin (pankreasın çıkarılması sırasında yapay olarak diyabet oluşturulan bir köpek) 19. yüzyılın sonunda sunulmasına rağmen, moleküler düzeyde etkileşim mekanizması hararetli tartışmalara neden olmaya devam ediyor ve tam olarak anlaşılmamıştır. Bu, genlerle ve hormonal metabolizmayla ilgili tüm reaksiyonlar için geçerlidir. Domuz eti ve dana eti insülini, 20. yüzyılın 20'li yıllarında diyabet tedavisinde kullanılmaya başlandı.

Vücutta insülin eksikliği tehlikesi nedir?

Doğal insülin üretiminin olmaması veya yiyeceklerden gelen fazla miktarda karbonhidrat olması durumunda, diyabet gelişimi için ön koşullar ortaya çıkar - sistemik hastalık metabolizma.

Karakteristik özellikler İlk aşama Metabolik bozukluklar aşağıdaki semptomlara dönüşür:

İnsülinin etki mekanizmasını ve vücuttaki süreçlerin genel biyokimyasını anlamak, doğru beslenme kalıplarının oluşturulmasına yardımcı olur ve örneğin hafif bir uyarıcı olarak saf formunda artan dozlarda glikoz tüketerek veya artan dozlarda glikoz tüketerek vücudu tehlikeye atmaz. hızlı karbonhidratlar.

Yüksek insülin konsantrasyonu neden tehlikelidir?

Beslenmenin artmasıyla birlikte gıdalardaki karbonhidrat içeriğinin artması, aşırı fiziksel aktivite doğal insülin üretimi artar. İnsülin ilaçları sporda kas büyümesini artırmak, dayanıklılığı artırmak ve egzersiz toleransını geliştirmek için kullanılır.

Egzersiz yapmayı bıraktığınızda veya egzersiz rejiminizi zayıflattığınızda, kaslar hızla gevşer ve yağ birikmesi meydana gelir. Hormonal denge bozulur ve bu da şeker hastalığına yol açar.

Tip 2 diyabette vücutta insülin üretimi normal seviyelerde kalır ancak hücreler insülinin etkilerine karşı dirençli hale gelir. Normal bir etki elde etmek için hormon miktarında önemli bir artış gereklidir. Doku direnci sonucunda hormon eksikliğine benzer ancak aşırı üretimi ile genel bir klinik tablo gözlenir.

Biyokimyasal süreçler açısından kan şekeri seviyelerini normal seviyelerde tutmak neden gereklidir?

Sentezlenen insülinin diyabetin komplikasyonları sorununu tamamen çözebildiği, glikozu hızla uzaklaştırabildiği ve metabolizmayı normalleştirebildiği görülüyor. Buna göre şeker seviyesini kontrol etmenin bir anlamı yoktur. Ama bu doğru değil.

Hiperglisemi, insülinin katılımı olmadan glikozun serbestçe nüfuz ettiği dokuları etkiler. Cefa gergin sistem, dolaşım sistemi, böbrekler, görme organları. Glikoz seviyesindeki artış, doku proteinlerinin temel fonksiyonlarını etkiler ve hemoglobindeki değişiklikler nedeniyle hücrelere oksijen sağlanması bozulur.

Glikosilasyon, kolajenin işlevlerini bozar - kan damarlarının kırılganlığı ve kırılganlığı artar, bu da aterosklerozun gelişmesine yol açar. Hipergliseminin tipik komplikasyonları arasında göz kristalinin şişmesi, retina hasarı ve katarakt gelişimi yer alır. Böbreklerin dokuları ve kılcal damarları da etkilenir. Komplikasyon tehlikesi nedeniyle, şeker hastalığını tedavi ederken şeker seviyesinin normal seviyelerde tutulması tavsiye edilir.