Emilim, boşaltım, sinir uyarılarının iletimi, kas kasılması, ATP sentezi, iyonik bileşimin ve su içeriğinin sabit tutulması gibi hayati süreçlerin çoğu, maddelerin zarlardan aktarılmasıyla ilişkilidir. Biyolojik sistemlerdeki bu sürece denir Ulaşım . Hücre ile çevresi arasında madde alışverişi sürekli olarak gerçekleşir. Maddelerin hücre içine ve dışına taşınma mekanizmaları, taşınan parçacıkların boyutuna bağlıdır. Küçük moleküller ve iyonlar hücre tarafından doğrudan membran boyunca pasif ve aktif taşıma şeklinde taşınır.
Pasif ulaşım Basit difüzyon, filtrasyon, ozmoz veya kolaylaştırılmış difüzyon yoluyla bir konsantrasyon gradyanı boyunca enerji harcamadan gerçekleştirilir.
Difüzyon – maddelerin bir konsantrasyon gradyanı boyunca membrandan nüfuz etmesi (konsantrasyonlarının daha yüksek olduğu bir alandan konsantrasyonlarının daha düşük olduğu bir alana); bu süreç, moleküllerin kaotik hareketi nedeniyle enerji tüketimi olmadan gerçekleşir. Maddelerin (su, iyonlar) yaygın taşınması, moleküler gözeneklere (içinden çözünmüş moleküllerin ve iyonların geçtiği kanallara) sahip integral membran proteinlerinin katılımıyla veya lipit fazının (yağda çözünen maddeler için) katılımıyla gerçekleştirilir. . Difüzyon yardımıyla çözünmüş oksijen ve karbondioksit moleküllerinin yanı sıra zehirler ve ilaçlar hücreye nüfuz eder.
Pirinç. Membrandan taşınma türleri: 1 – basit difüzyon; 2 – membran kanallarından difüzyon; 3 – taşıyıcı proteinlerin yardımıyla kolaylaştırılmış difüzyon; 4 – aktif taşıma.
Kolaylaştırılmış difüzyon. Maddelerin lipit çift katmanından basit difüzyonla taşınması, özellikle yüklü parçacıklar söz konusu olduğunda düşük hızda gerçekleşir ve neredeyse kontrolsüzdür. Bu nedenle, evrim sürecinde bazı maddeler için, transfer hızını artırmaya yardımcı olan ve ayrıca gerçekleştirmeye yardımcı olan spesifik membran kanalları ve membran taşıyıcıları ortaya çıktı. seçici Ulaşım. Maddelerin taşıyıcılar kullanılarak pasif taşınmasına denir Kolaylaştırılmış difüzyon. Özel taşıyıcı proteinler (geçirgenlik) membranın içine yerleştirilmiştir. Geçirgenler seçici olarak bir veya başka iyon veya moleküle bağlanır ve bunları zar boyunca taşır. Bu durumda parçacıklar geleneksel difüzyona göre daha hızlı hareket eder.
Osmoz – hipotonik bir çözeltiden suyun hücrelere girişi.
Filtrasyon - gözenek maddelerinin daha düşük basınç değerlerine doğru sızması. Vücuttaki filtrasyonun bir örneği, suyun kan damarlarının duvarlarından aktarılması ve kan plazmasının böbrek tübüllerine sıkıştırılmasıdır.
Pirinç. Katyonların elektrokimyasal gradyan boyunca hareketi.
Aktif taşımacılık. Hücrelerde sadece pasif taşıma mevcut olsaydı, hücre içindeki ve dışındaki konsantrasyonlar, basınçlar ve diğer değerler eşit olurdu. Dolayısıyla elektrokimyasal gradyanın tersi yönde çalışan ve hücrenin enerji harcamasıyla ortaya çıkan başka bir mekanizma daha vardır. Metabolik süreçlerin enerjisi nedeniyle hücre tarafından gerçekleştirilen elektrokimyasal gradyana karşı moleküllerin ve iyonların transferine aktif taşıma denir ve yalnızca biyolojik zarlarda bulunur. Bir maddenin zar boyunca aktif transferi, hücre içindeki kimyasal reaksiyonlar sırasında açığa çıkan serbest enerji nedeniyle meydana gelir. Vücuttaki aktif taşıma, konsantrasyon gradyanları, elektriksel potansiyeller, basınçlar yaratır; vücutta yaşamın devamını sağlar.
Aktif taşıma, maddelerin taşıma proteinleri (porinler, ATPazlar vb.) yardımıyla konsantrasyon gradyanına karşı hareket ettirilmesinden oluşur. diyafram pompaları, ATP enerjisinin harcanması ile (potasyum-sodyum pompası, hücrelerdeki kalsiyum ve magnezyum iyonlarının konsantrasyonunun düzenlenmesi, monosakkaritler, nükleotitler, amino asitlerin temini). Na, K, Ca, H iyonlarının membrandan geçişini sağlayan 3 ana aktif taşıma sistemi incelenmiştir.
Mekanizma. K + ve Na + iyonları, zarın farklı taraflarına eşit olmayan şekilde dağılmıştır: Na + konsantrasyonu dış > K + iyonları ve hücre içi K + > Na +. Bu iyonlar membrandan elektrokimyasal gradyan yönünde yayılır ve bu da eşitlenmesine yol açar. Na-K pompaları sitoplazmik membranların bir parçasıdır ve ATP moleküllerinin ADP molekülleri ve inorganik fosfat oluşumu ile hidroliz enerjisi nedeniyle çalışır. Fn: ATP=ADP+P n. Pompa tersine çalışır: iyon konsantrasyonu gradyanları, ADP ve Phn moleküllerinden ATP moleküllerinin sentezini destekler: ADP + Phn = ATP.
Na + /K + pompası, konformasyonel değişiklikler yapabilen bir transmembran proteinidir ve bunun sonucunda hem "K +" hem de "Na +" bağlayabilir. Bir çalışma döngüsünde pompa, ATP molekülünün enerjisi nedeniyle hücreden üç "Na +" çıkarır ve iki "K +" verir. Hücrenin çalışması için gereken enerjinin neredeyse üçte biri sodyum-potasyum pompasının çalışması için harcanır.
Yalnızca tek tek moleküller değil aynı zamanda katılar da ( fagositoz), çözümler ( pinositoz). Fagositoz – Büyük parçacıkların yakalanması ve emilmesi(hücreler, hücre parçaları, makromoleküller) ve pinositoz – sıvı malzemenin yakalanması ve emilmesi(çözelti, koloidal çözelti, süspansiyon). Ortaya çıkan pinositotik vakuollerin boyutu 0,01 ila 1-2 µm arasında değişir. Vakuol daha sonra sitoplazmaya dalar ve kendisini ayırır. Bu durumda pinositotik vakuolün duvarı, kendisine yol açan plazma zarının yapısını tamamen korur.
Hücre içerisine bir madde taşınıyorsa bu taşıma şekline denir. endositoz ( doğrudan pinot veya fagositoz yoluyla hücreye aktarılır), eğer dışarı çıkarsa, o zaman - ekzositoz ( ters pinot veya fagositoz yoluyla hücreden transfer). İlk durumda, zarın dış tarafında yavaş yavaş bir keseciğe dönüşen bir istila oluşur. Kesecik hücrenin içindeki zardan ayrılır. Böyle bir kesecik, bir bilipid membran (kesecik) ile çevrelenmiş, taşınan maddeyi içerir. Daha sonra kesecik bazı hücresel organellerle birleşir ve içeriğini ona bırakır. Ekzositoz durumunda süreç ters sırada gerçekleşir: kesecik hücrenin içinden zara yaklaşır, onunla birleşir ve içeriğini hücreler arası boşluğa bırakır.
Pinositoz ve fagositoz, temelde dört fazın ayırt edilebildiği benzer süreçlerdir: maddelerin pinositoz veya fagositoz yoluyla girişi, lizozomlar tarafından salgılanan enzimlerin etkisi altında parçalanması, parçalanma ürünlerinin sitoplazmaya aktarılması (geçirgenlikteki değişiklikler nedeniyle) Vakuol membranlarının varlığı) ve metabolik ürünlerin dışarıya salınması. Birçok protozoa ve bazı lökositler fagositoz yeteneğine sahiptir. Pinositoz bağırsak epitel hücrelerinde ve kan kılcal damarlarının endotelinde görülür.
İLAÇ EMİLİMİNİN TEMEL MEKANİZMALARI
Emme- Bu, ilacın enjeksiyon bölgesinden kana girme sürecidir. Bir ilacın emilimi vücuda giriş yoluna bağlıdır. dozaj formu, fizikokimyasal özellikler (maddenin lipit çözünürlüğü veya hidrofilikliği) ve ayrıca enjeksiyon bölgesindeki kan akışının yoğunluğu.
Oral olarak alınan ilaçlar, lipitlerdeki çözünürlükleri ve iyonizasyon dereceleri ile belirlenen gastrointestinal sistemin mukoza zarından geçerek emilir. Emilimin 4 ana mekanizması vardır: difüzyon, filtrasyon, aktif taşıma, pinositoz.
Pasif difüzyon hücre zarından gerçekleşir. Emilim, biyomembranın her iki tarafındaki ilacın konsantrasyonu eşit olana kadar gerçekleşir. Lipofilik maddeler (örneğin, barbitüratlar, benzodiazepinler, metoprolol, vb.) benzer şekilde emilir ve lipofiliklikleri ne kadar yüksek olursa, hücre zarından nüfuz etmeleri o kadar aktif olur. Maddelerin pasif difüzyonu, konsantrasyon gradyanı boyunca enerji tüketimi olmadan gerçekleşir.
Kolaylaştırılmış difüzyon, ilaçların spesifik taşıyıcı moleküllerin katılımıyla biyolojik membranlardan taşınmasıdır. Bu durumda ilaç transferi de bir konsantrasyon gradyanı boyunca meydana gelir, ancak transfer hızı çok daha yüksektir. Örneğin siyanokobalamin bu şekilde emilir. Difüzyonunda midede oluşan spesifik bir protein olan gastromukoprotein (iç Kale faktörü) rol oynar. Bu bileşiğin üretimi bozulursa siyanokobalaminin emilimi azalır ve bunun sonucunda zararlı anemi gelişir.
Filtrasyon hücre zarlarının gözeneklerinden gerçekleştirilir. Bu pasif soğurma mekanizması enerji tüketimi olmadan gerçekleşir ve bir konsantrasyon gradyanı boyunca gerçekleşir. Hidrofilik maddelerin (örneğin atenolol, lisinopril vb.) ve iyonize bileşiklerin karakteristiği.
Aktif taşıma, hücre zarlarının spesifik taşıma sistemlerinin katılımıyla gerçekleştirilir. Pasif difüzyon ve filtrasyondan farklı olarak aktif taşıma, enerji tüketen bir süreçtir ve konsantrasyon gradyanına karşı gerçekleşebilir. Bu durumda birden fazla madde aynı taşıma mekanizması için rekabet edebilir. Aktif taşıma yöntemleri, vücudun uzun evrimi sırasında fizyolojik ihtiyaçlarını karşılamak için oluşturulduğundan oldukça spesifiktir. Bu mekanizmalar besinlerin hücrelere taşınmasında ve metabolik ürünlerin uzaklaştırılmasında temel mekanizmalardır.
Pinositoz (korpüsküler absorpsiyon veya pensorbsiyon) aynı zamanda bir konsantrasyon gradyanına karşı gerçekleştirilebilen, enerji harcamalı bir absorpsiyon türüdür. Bu durumda ilaç yakalanır ve hücre zarı, hücrenin karşı tarafına yönlendirilen bir vakuol oluşturacak şekilde istila edilir, burada ekzositoz meydana gelir ve ilaç salınır.
İLAÇLARIN VÜCUTTA DAĞILIMI: BİYOLOJİK BARİYERLER
Sistemik kan dolaşımına girdikten sonra ilaç vücudun çeşitli organlarına ve dokularına dağılmaya başlar. Çoğu ilaç vücutta eşit olmayan bir şekilde dağılır. Dağılımın doğası birçok koşul tarafından belirlenir: çözünürlük, kan plazma proteinleriyle kompleks oluşturma, bireysel organlardaki kan akışının yoğunluğu vb. Bu dikkate alındığında, ilacın emildikten sonraki ilk dakikalarda en yüksek konsantrasyonları, kalp, karaciğer ve böbrekler gibi en aktif kan akışına sahip organlarda yaratılır. İlaçlar kaslara, cilde ve yağ dokusuna daha yavaş nüfuz eder. Bununla birlikte, tıbbi maddelerin belirli bir organ veya doku üzerindeki etkisi esas olarak konsantrasyonuna göre değil, bu oluşumların onlara duyarlılığına göre belirlenir. Tıbbi maddelerin biyolojik substratlara olan afinitesi, etkilerinin özgüllüğünü belirler.
Tıbbi bileşiklerin, beyin kılcal damarlarının spesifik yapısıyla ilişkili olan kan-beyin bariyerinden (BBB) nüfuz etmesi konusunda bazı zorluklar vardır. Lipofilik bileşikler BBB'ye iyi nüfuz eder, ancak hidrofilik bileşikler bunun üstesinden gelemez. Bazı beyin hastalıklarında (menenjit, travma vb.), BBB'nin geçirgenliği artar ve önemli ölçüde daha fazla miktarda ilaç içinden geçebilir.
İlaçların beyne nüfuz etmesi, kandaki artık nitrojen seviyesinin artmasıyla da kolaylaştırılır, çünkü aynı zamanda BBB'nin geçirgenliği artar ve protein ile kompleksten ayrılan ilacın serbest fraksiyonu artar. Yeni doğanlarda ve bebeklerde, BBB'nin geçirgenliği yetişkinlere göre çok daha yüksektir, bu nedenle yağda az çözünen maddeler bile "sınır bariyerini" daha hızlı ve kolay bir şekilde geçer ve beyin dokusunda daha yüksek konsantrasyonlarda bulunur. BBB'nin daha da yüksek geçirgenliği fetüsün karakteristiğidir, bu nedenle fetal beyin omurilik sıvısındaki bazı ilaçların konsantrasyonu anne kanındakiyle aynı değerlere ulaşabilir ve bu da çocuğun beyninin patolojisine yol açabilir.
Seçici geçirgenlik aynı zamanda plasenta bariyerinin de özelliğidir. Lipofilik maddeler kolaylıkla içinden geçebilir. Karmaşık yapıya sahip bileşikler, yüksek molekül ağırlığı, protein maddeleri plasenta bariyerine nüfuz etmez. Aynı zamanda hamilelik ilerledikçe geçirgenliği de önemli ölçüde değişir.
Bazı ilaçların vücudun belirli dokularına karşı afinitesi artar ve bu nedenle içlerinde birikir ve hatta uzun süre sabitlenirler. Örneğin tetrasiklinler vücutta birikir. kemik dokusu ve diş minesi uzun süre orada kalır. Lipofilik bileşikler, yağ dokusunda yüksek düzeyde konsantrasyon oluşturur ve orada tutulabilir.
İLAÇLARIN KAN VE DOKU PROTEİNLERİNE BAĞLANMASI
İlaçlar sistemik kan dolaşımına girdiğinde serbest ve bağlı olmak üzere iki fraksiyon halinde bulunur. İlaçlar albüminle ve daha az ölçüde asidik alfa1-glikoproteinler, lipoproteinler, gama globülinler ve kan hücreleri (eritrositler ve trombositler) ile etkileşime girebilir ve kompleksler oluşturabilir.
İlacın plazma proteinleri ile bağlantısı, çeşitli organ ve dokulara nüfuzunun keskin bir şekilde azalmasına yol açar, çünkü yalnızca serbest ilaç hücre zarlarından geçer. Proteine bağlı ksenobiyotikler reseptörlerle, enzimlerle etkileşime girmez veya hücresel bariyerlere nüfuz etmez. İlacın serbest ve bağlı fraksiyonları dinamik bir denge durumundadır - serbest maddenin fraksiyonu azaldıkça, ilaç protein ile bağdan salınır ve bunun sonucunda madde konsantrasyonu azalır.
İlaçların kan plazma proteinlerine bağlanması, bunların vücuttaki dağılımını, etki hızını ve süresini etkiler. Bir ilacın plazma proteinleriyle kompleks oluşturma yeteneği düşükse (>%50), vücutta hızla dağılır, etki göstermesi gereken organ veya sisteme ulaşır ve oldukça hızlı bir terapötik etkiye neden olur. Ancak bu tür ilaçlar vücuttan hızla atılır, bu nedenle etkileri kısa sürelidir. Aksine, plazma proteinlerine afinitesi yüksek (?%90) maddeler kan dolaşımında uzun süre dolaşıp, zayıf ve yavaş nüfuz ederek dokularda birikirler ve bu nedenle dokularda terapötik seviyeleri yavaş yaratılır ve etkisi yavaş yavaş gelişir. . Ancak bu tür maddeler vücuttan yavaş yavaş atılır ve böylece uzun süreli kalıcılık sağlanır. tedavi edici etki. Bu, örneğin uzun süreli etkiye sahip sülfonamid ilaçlarının üretiminin temelidir.
İLAÇIN GİDERİLMESİ. BİYOTRANSFORMASYON
İlaçların uzaklaştırılması (eliminasyonu), nötralizasyonu (biyotransformasyon veya metabolizma) ve fiili atılımı da içeren, ilacın vücuttan uzaklaştırılmasına yönelik karmaşık bir süreçtir.
Eliminasyonu karakterize ederken, sistem öncesi eliminasyon ile sistemik eliminasyon arasında bir ayrım yapılır. Daha önce de belirttiğimiz gibi (“RA”, 2006, No. 8), ilk geçiş metabolizması veya ilk geçiş etkisi, bir ilacın emildikten sonra karaciğerden ilk geçişi sırasında meydana gelen biyotransformasyondur. Sistemik eliminasyon, bir ksenobiyotiğin sistemik dolaşıma girdikten sonra uzaklaştırılmasıdır.
Biyotransformasyon (metabolizma), vücuttan daha kolay uzaklaştırılan ve kural olarak daha az belirgin olan hidrofilik bileşiklerin oluştuğu, ilaçların fizikokimyasal ve biyolojik dönüşümlerinin bir kompleksidir. farmakolojik etki(veya bundan tamamen mahrum). Bu nedenle metabolizma sırasında ilaçlar genellikle aktivitelerini kaybederler, ancak böbrekler tarafından vücuttan atılmaları daha kolay hale gelir. Bazı yüksek derecede hidrofilik iyonize bileşikler (örneğin, kondroitin, glukozamin, vb.) vücutta biyotransformasyona uğramayabilir ve değişmeden atılır.
Aynı zamanda biyotransformasyonu ana bileşiğe göre daha aktif metabolitlerin oluşumuna yol açan az sayıda ilaç da vardır. Ön ilaçların etkisi (örneğin desloratadin, famsiklovir, perindopril vb.) ilk geçiş etkisine dayanmaktadır, yani. Sadece ilk geçiş metabolizmasından sonra farmakolojik olarak aktif ilaçlara dönüşen maddeler. İlaçların biyotransformasyonu karaciğerde, bağırsak duvarında, böbreklerde ve diğer organlarda meydana gelebilir.
Tıbbi maddelerin iki tür metabolik reaksiyonu vardır - sentetik olmayan ve sentetik.
Sentetik olmayan reaksiyonlar ise şunlardır:
Mikrozomal - endoplazmik retikulum enzimleri tarafından katalize edilir;
- mikrozomal olmayan - diğer lokalizasyondaki enzimler (oksidasyon, indirgeme ve hidroliz reaksiyonları) tarafından katalize edilir.
Sentetik reaksiyonlar, tıbbi maddelerin endojen bileşiklerle veya kimyasal gruplarla (glukuronik asit, glutatyon, sülfatlar, glisin, metil grupları vb.) konjugasyonuna dayanır. Konjugasyon sürecinde, örneğin histamin ve katekolaminlerin metilasyonu, sülfonamidlerin asetilasyonu, morfinin glukuronik asidi ile kompleks oluşumu, parasetamolün glutatyonu ile etkileşimi vb. meydana gelir. Sentetik metabolik reaksiyonların bir sonucu olarak, ilaç molekülü daha polar hale gelir ve vücuttan atılması daha kolaydır.
ANA ELEMASYON YOLLARI
İlaçlar ve metabolitleri vücudu çeşitli yollarla terk eder; bunların başlıcaları böbrekler ve gastrointestinal sistemdir (dışkı ile). Nefesle verilen hava, ter, tükürük ve gözyaşı sıvısı ile atılım daha az rol oynar.
Böbrekler ilaçları glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon yoluyla uzaklaştırır, ancak maddelerin böbrek tübüllerinde yeniden emilme süreci de büyük önem taşır.
Böbrek yetmezliğinde glomerüler filtrasyon önemli ölçüde azalır, bu da ilacın vücuttan daha yavaş atılmasına ve kandaki konsantrasyonunun artmasına neden olur. Bu bağlamda, ilerleyici üremi ile toksik etkilerin gelişmesini önlemek için bu tür maddelerin dozu azaltılmalıdır. Kaldırma ilaçlar Böbrekler idrar pH'ına bağlıdır. Bu nedenle, idrarın alkalin reaksiyonuyla, hafif asidik özelliklere sahip maddeler daha hızlı elimine edilir ve idrarın asidik reaksiyonuyla - bazik olanlarla.
Bir dizi ilaç (penisilinler, tetrasiklinler, difenin vb.) safraya değişmeden veya metabolitler halinde girer ve daha sonra safranın bir parçası olarak safraya atılır. duodenum. İlacın bağırsak içeriğiyle birlikte bir kısmı atılır, bir kısmı yeniden emilir ve tekrar kana ve karaciğere, sonra safraya ve tekrar bağırsaklara girer. Bu döngüye enterohepatik dolaşım denir.
Gaz halindeki ve uçucu maddeler akciğerlerden atılabilir. Bu eliminasyon yöntemi, örneğin solunan narkotik maddeler için tipiktir.
İlaçlar vücuttan tükürük bezleri (iyodür), ter bezleri (ditofal), mide bezleri (kinin), gözyaşı bezleri (rifamisin) tarafından salgılanabilir.
Bazı ilaçların emziren kadınların sütüne geçme yeteneği büyük önem taşımaktadır. Genellikle ilacın sütteki konsantrasyonu yenidoğan üzerinde olumsuz bir etkiye neden olacak kadar yeterli değildir. Ancak sütte oldukça yüksek konsantrasyonlar oluşturan ve çocuk için tehlike oluşturabilecek ilaçlar da vardır. Çeşitli ilaçların süte geçmesine ilişkin bilgiler çok azdır, bu nedenle emziren kadınlara ilaçlar çok dikkatli reçete edilmelidir.
Son olarak, ilacın vücuttan uzaklaştırılma yoğunluğunun, ilaçların etkinliğinin değerlendirilmesinde önemli bir unsur olarak hizmet eden niceliksel parametrelerle tanımlanabileceğini belirtmek gerekir. Bu parametreler şunları içerir:
a) yarı ömür (T1/2) - ilacın kan plazmasındaki konsantrasyonunu 2 kat azaltmak için gereken süre. Bu gösterge doğrudan eliminasyon oranı sabitine bağlıdır;
b) bir ilacın toplam klirensi (Clt) - böbrekler, karaciğer vb. tarafından atılım nedeniyle birim zaman başına ilaçtan temizlenen kan plazmasının hacmi (ml/dak.). Toplam klirens renal ve hepatik klirensin toplamına eşittir;
c) renal klirens (Clr) - ilacın idrarla atılması;
d) böbrek dışı klirens (Cler) - ilacın diğer yollardan (öncelikle safra ile) eliminasyonu.
tıbbi antiaritmik kontraktil uterus
İlaçların vücutta emilim mekanizmaları.
Emilim, ilacın enjeksiyon bölgesinden kan dolaşımına girme sürecidir. Uygulama yoluna bakılmaksızın ilacın emilim hızı üç faktör tarafından belirlenir:
- a) dozaj formu (tabletler, fitiller, aerosoller);
- b) dokulardaki çözünürlük;
- c) enjeksiyon bölgesinde kan akışı.
Biyolojik bariyerler yoluyla ilaç emiliminin bir dizi ardışık aşaması vardır:
1) Pasif difüzyon. Bu sayede lipitlerde yüksek oranda çözünen ilaçlar nüfuz eder. Difüzyon, membran lipitlerinde çözünme yoluyla bir konsantrasyon gradyanı boyunca doğrudan hücre membranları boyunca meydana gelir. Bu en önemli mekanizmadır, çünkü çoğu ilaç lipitlerde suya göre önemli ölçüde daha fazla çözünürlükle karakterize edilir. Bu nedenle, ikinci pasif difüzyon yolu yoluyla emilimin (absorbsiyonun) gerçekleştirilmesi için ilacın lipofilik olması, yani zayıf bir iyonizasyon derecesine sahip olması gerekir. Başka bir deyişle, biraz iyonize olmalı, ayrışmamalıdır.
Vücut ortamlarının karakteristik pH değerlerinde bir ilaç maddesinin esas olarak iyonize olmayan bir formda (yani lipofilik bir formda) olması durumunda, lipitlerde sudan daha iyi çözündüğü ve nüfuz ettiği tespit edilmiştir. biyolojik membranlardan iyi bir şekilde geçer.
Tersine, eğer bir madde iyonize edilirse, hücre zarlarından çeşitli organlara ve dokulara zayıf bir şekilde nüfuz eder, ancak suda daha iyi çözünürlüğe sahiptir.
Dolayısıyla, ilaçların örneğin midede ve bağırsaklarda emiliminin hızı ve kapsamı, maddenin ağırlıklı olarak suda çözünür (iyonize, ayrışmış) veya yağda çözünür (iyonize olmayan) olmasına bağlıdır ve bu büyük ölçüde şu şekilde belirlenir: (ilacın) zayıf bir asit mi yoksa zayıf bir baz mı olduğu.
bilmek fizikokimyasal özellikler ilaçlar ve çeşitli doku bariyerlerinden ksenobiyotik penetrasyon süreçlerinin özellikleri, belirli bir ilacın kana nasıl emileceğini, organlara ve dokulara nasıl dağılacağını ve vücuttan nasıl atılacağını tahmin etmek mümkündür.
Kan ve bağırsak içeriğinin pH'ında güçlü asit veya alkali özelliklerine sahip ilaçlar iyonize formdadır ve bu nedenle zayıf emilir. Örneğin streptomisin ve kanamisin, güçlü alkalilerin özelliklerine sahip ilaçlardır, bu nedenle gastrointestinal sistemden emilimleri önemsiz ve tutarsızdır. Dolayısıyla bu tür ilaçların yalnızca parenteral olarak uygulanması gerektiği sonucuna varılmıştır.
Artan bağırsak hareketliliği ve ayrıca ishal (ishal) ile ilaçların emiliminin azaldığı ve yavaşladığı fark edilmiştir. Emilim ayrıca, örneğin antikolinerjik ilaçların (atropin grubunun ilaçları) etkisi altında bağırsak hareketliliğini azaltan ilaçların etkisi altında da değişir.
Bağırsak mukozasının inflamatuar süreçlerine ve şişmesine aynı zamanda ilaç emiliminin inhibisyonu da eşlik eder, örneğin konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda hipotiazidin emilimi keskin bir şekilde azalır.
İlaç maddesinin kimyasal ve fiziksel yapısı da emilimi etkiler. Örneğin, kürarepodat ilaçları (tubokurarin, anatruksonyum, ditilin, vb.) - kas gevşetici olan bazı kuaterner amonyum bileşikleri (dört değerlikli bir nitrojen atomu N içeren), hücrelerin lipit katmanına hiç nüfuz etmez ve bu nedenle bunlar olmalıdır. sadece intravenöz olarak uygulanır.
İlacın emilimi aynı zamanda parçacıklarının boyutundan da etkilenir. Büyük agregalardan oluşan tabletler aktif madde Gastrointestinal sistemde uzun süre kalsalar bile, zayıf bir şekilde parçalanırlar ve bu nedenle zayıf bir şekilde emilirler. Dağınık formdaki veya emülsifiye edilmiş tıbbi maddeler daha iyi emilir.
2) Aktif taşımacılık. Bu durumda maddelerin zarlardan hareketi, zarların kendisinde bulunan taşıma sistemlerinin yardımıyla gerçekleşir;
Aktif taşıma, emilimin özel taşıyıcılar (kolaylaştırılmış emilim) - taşıyıcılar yardımıyla gerçekleştiğini varsayar, yani belirli maddelerin, içlerinde bulunan protein taşıyıcıların (enzim proteinleri veya taşıma proteinleri) yardımıyla hücre zarlarından aktarılmasını içerir. Amino asitler (şekerler, pirimidin bazları) kan-beyin bariyeri, plasenta ve böbreklerin proksimal tübüllerindeki zayıf asitler boyunca bu şekilde aktarılır.
Aktif taşıma - enerji tüketimi olan özel taşıyıcılar tarafından gerçekleştirilir ve konsantrasyon gradyanına karşı ilerleyebilir; Bu mekanizma, seçicilik, iki maddenin bir taşıyıcı için rekabeti ve "doygunluk" ile karakterize edilir, yani, taşıyıcı miktarıyla sınırlı olan ve emilen maddenin konsantrasyonunda daha fazla bir artışla artmayan, işlemin maksimum hızına ulaşılması ; bu şekilde hidrofilik polar moleküller, bir takım inorganik iyonlar, şekerler, amino asitler vb. emilir;
Pratik olarak aktif taşımayı etkileyemeyeceğimizi hatırlamak önemlidir.
- 3) Filtrasyon(konveksiyonla taşınma) - ilaç moleküllerinin, gözeneklerin küçük boyutundan (ortalama 1 nm'ye kadar) dolayı oldukça sınırlı bir öneme sahip olan membran gözeneklerinden geçişi; Filtreleme, moleküllerin boyutuna ek olarak hidrofilikliklerine, ayrışma yeteneklerine, parçacıkların ve gözeneklerin yük oranlarının yanı sıra hidrostatik, ozmotik ve onkotik basınçlara da bağlıdır; bu şekilde su, bazı iyonlar ve küçük hidrofilik moleküller emilir;
- 4) Pinositoz. Molekül ağırlığı 1000 daltonu aşan ilaçlar, hücreye ancak pinositoz, yani hücre dışı materyalin membran kesecikleri tarafından emilmesi yoluyla girebilir. Bu süreç özellikle polipeptit yapılı ilaçlar için ve ayrıca görünüşe göre içsel Castle faktörüne sahip siyanokobalamin (B-12 vitamini) kompleksi için önemlidir.
Listelenen emilim (emilim) mekanizmaları, kural olarak paralel olarak "çalışır", ancak baskın katkı genellikle bunlardan biri (pasif difüzyon, aktif taşıma, filtrasyon, pinositoz) tarafından yapılır. Yani, içinde ağız boşluğu ve midede pasif difüzyon esas olarak gerçekleştirilir ve daha az ölçüde filtrasyon gerçekleşir. Diğer mekanizmalar pratikte dahil değildir.
İnce bağırsakta tüm emilim mekanizmalarının uygulanmasının önünde hiçbir engel yoktur; hangisinin baskın olduğu ilaca bağlıdır.
Kalın bağırsakta ve rektumda pasif difüzyon ve filtrasyon süreçleri hakimdir. Bunlar aynı zamanda ilaçların deriden emilmesinin de ana mekanizmalarıdır.
Herhangi bir ilacın terapötik veya profilaktik amaçlarla kullanılması, vücuda verilmesi veya vücut yüzeyine uygulanmasıyla başlar. Etkinin gelişme hızı, şiddeti ve süresi uygulama yoluna bağlıdır.
İlaçların vücutta dağılımı ve taşınması
Tıbbi maddeler emildikten sonra genellikle kan dolaşımına girer ve çeşitli organ ve dokulara dağıtılır. Bir ilacın dağılım şekli, ilacın vücutta eşit veya eşit olmayan bir şekilde dağılacağına bağlı olarak birçok faktör tarafından belirlenir. Çoğu ilacın eşit olmayan bir şekilde dağıldığını ve sadece küçük bir kısmının (inhale anestezikler) nispeten eşit bir şekilde dağıldığını söylemek gerekir. Bir ilacın dağılım şeklini etkileyen en önemli faktörler şunlardır:
- 1) lipidlerde çözünürlük,
- 2) kan plazma proteinlerine bağlanma derecesi,
- 3) bölgesel kan akışının yoğunluğu.
Bir ilacın lipid çözünürlüğü onun biyolojik bariyerlere nüfuz etme yeteneğini belirler. Bu, her şeyden önce, özellikle kan-beyin ve plasenta bariyerleri gibi çeşitli histohematik bariyerlerin ana yapıları olan kılcal duvar ve hücre zarlarıdır. İyonize olmayan, yağda çözünen ilaçlar hücre zarlarından kolayca nüfuz eder ve tüm vücut sıvılarına dağılır. Hücre zarlarına iyi nüfuz edemeyen ilaçların (iyonize ilaçlar) dağılımı aynı değildir.
BBB'nin geçirgenliği, kan plazmasının ozmotik basıncının artmasıyla artar. Çeşitli hastalıklar ilaçların vücuttaki dağılımını değiştirebilir. Bu nedenle asidozun gelişimi, ilaçların dokulara - bu koşullar altında daha az ayrışan zayıf asitlere - nüfuz etmesini kolaylaştırabilir.
Bazen bir ilaç maddesinin dağılımı ilacın belirli dokulara olan afinitesine bağlıdır, bu da bunların bireysel organ ve dokularda birikmesine yol açar. Bir örnek, dokularda iyot (J) içeren ilaçların kullanılması durumunda doku deposunun oluşmasıdır. tiroid bezi. Tetrasiklinler kullanıldığında, ikincisi kemik dokusunda, özellikle dişlerde seçici olarak birikebilir. Bu durumda özellikle çocuklarda dişler sararabilir.
Bu etki seçiciliği, tetrasiklinlerin kemik dokusunun biyolojik substratlarına olan afinitesinden, yani oluşumundan kaynaklanmaktadır.
şelatlar olarak tetrasiklin kalsiyum kompleksleri (hela - kanser pençesi). Bu gerçeklerin özellikle çocuk doktorları ve kadın doğum uzmanları-jinekologlar için hatırlanması önemlidir.
Bazı ilaçlar hücrelerin içinde büyük miktarlarda birikerek hücresel depolar (akrikhin) oluşturabilir. Bu, ilaç maddesinin hücre içi proteinlere, nükleoproteinlere ve fosfolipidlere bağlanması nedeniyle oluşur.
Bazı anestezikler, lipofiliteleri nedeniyle yağ birikintileri oluşturabilir ve bu da dikkate alınmalıdır.
İlaçlar, kural olarak, prensip olarak doku depolarında bulunma sürelerini belirleyen geri dönüşümlü bağlar nedeniyle biriktirilir. Bununla birlikte, kan proteinleri (sülfadimetoksin) veya dokular (ağır metal tuzları) ile kalıcı kompleksler oluşursa, bu maddelerin depodaki varlığı önemli ölçüde uzar.
Ayrıca, sistemik dolaşıma emildikten sonra, ilaç maddesinin çoğunun ilk dakikalarda kanla en aktif şekilde perfüze edilen organ ve dokulara (kalp, karaciğer, böbrekler) girdiği akılda tutulmalıdır. İlacın kaslara, mukozalara, deriye ve yağ dokusuna doyması daha yavaş gerçekleşir. Bu dokularda ilaçların terapötik konsantrasyonlarına ulaşmak birkaç dakikadan birkaç saate kadar değişen bir zaman gerektirir.
İlacın veriliş yolu büyük ölçüde ilacın etki alanına (biyofaz) (örneğin iltihaplanma bölgesine) ulaşıp ulaşamayacağını ve terapötik bir etkiye sahip olup olmayacağını belirler.
İlaçların sindirim kanalından geçişi zordur lipid çözünürlüğü ve iyonizasyonu ile ilişkilidir. İlaçlar ağızdan alındığında, gastrointestinal sistemin farklı bölgelerindeki emilim oranlarının aynı olmadığı tespit edilmiştir. Mide ve bağırsakların mukoza zarından geçen madde, karaciğer enzimlerinin etkisi altında önemli değişikliklere uğradığı karaciğere girer. Mide ve bağırsaklarda ilacın emilim süreci pH'dan etkilenir. Yani midede pH 1-3 olup asitlerin daha kolay emilmesini kolaylaştırır, ince ve kalın bağırsaklarda ise pH 8 baza çıkar. Aynı zamanda midenin asidik ortamında benzilpenisilin gibi bazı ilaçlar da yok edilebilmektedir. Gastrointestinal enzimler proteinleri ve polipeptitleri etkisiz hale getirir ve safra tuzları ilaçların emilimini hızlandırabilir veya yavaşlatabilir, çözünmeyen bileşikler oluşturabilir. Midedeki emilim hızı, yiyeceğin bileşiminden, mide hareketliliğinden, öğünler ile ilaç alımı arasındaki süreden etkilenir. İlaç kan dolaşımına verildikten sonra vücudun tüm dokularına dağılır ve lipidlerdeki çözünürlüğü, kan plazma proteinleriyle bağlantısının kalitesi, bölgesel kan akışının yoğunluğu ve diğer faktörler önemlidir. İlacın önemli bir kısmı emildikten sonra ilk kez en aktif olarak kanla beslenen organ ve dokulara (kalp, karaciğer, akciğerler, böbrekler) girer ve kaslar, mukoza zarları, yağ dokusu ve cilt yavaş yavaş tıbbi maddelerle doyurulur. . Suda çözünen ve emilimi zayıf olan ilaçlar sindirim sistemi sadece parenteral olarak uygulanır (örneğin streptomisin). Yağda çözünen ilaçlar (gazlı anestezikler) vücutta hızla dağılır.
Emilim, bir ilacın uygulama yerinden sistemik dolaşıma aktarılmasıdır. Doğal olarak enteral uygulama yolu ile dozaj formundan salınan ilaç, gastrointestinal sistemin epitel hücreleri yoluyla kana girer ve daha sonra tüm vücuda dağılır. Bununla birlikte, parenteral uygulama yollarıyla bile, farmakolojik etkisinin uygulama alanına ulaşmak için, hedefe ulaşmak amacıyla, yani herhangi bir uygulama yöntemiyle, en azından vasküler endotelden geçmesi gerekir. organ, ilaç epitel ve (veya) endotel hücrelerinin çeşitli biyolojik zarlarına nüfuz etmelidir.
Membran, proteinlerin nüfuz ettiği çift katmanlı bir lipit (fosfolipit) ile temsil edilir. Her fosfolipitin içe bakan 2 hidrofobik kuyruğu ve hidrofilik bir kafası vardır.
Bir ilacın biyolojik membranlardan geçişi için çeşitli seçenekler vardır:
Pasif difüzyon.
Gözeneklerden filtreleme.
Aktif taşımacılık.
Pinositoz.
Pasif difüzyon - ilaç emiliminin ana mekanizması. İlaçların transferi, bir konsantrasyon gradyanı boyunca (daha yüksek konsantrasyonlu bir alandan daha düşük konsantrasyonlu bir alana) lipit membran yoluyla gerçekleşir. Bu durumda moleküllerin boyutu filtrelemede olduğu kadar önemli değildir (Şekil 2).
Pirinç. 2. Pasif difüzyon
Pasif difüzyon hızını etkileyen faktörler:
Emme yüzeyi(çoğu ilacın ana emilim yeri ince bağırsağın proksimal kısmıdır).
kan akışı emilim bölgesinde (ince bağırsakta mideden daha büyüktür, dolayısıyla emilim daha fazladır).
İletişim süresi Emilim yüzeyi olan ilaçlar (bağırsak peristaltizminin artmasıyla ilacın emilimi azalır ve peristalsis zayıfladığında artar).
Çözünürlük derecesi Lipidlerdeki ilaçlar (zar lipitler içerdiğinden lipofilik (polar olmayan) maddeler daha iyi emilir).
İyonlaşma derecesiÖĞLEDEN SONRA. Vücut ortamlarının pH değerlerinde karakteristik olan bir ilaç esas olarak iyonize olmayan bir formdaysa, lipitlerde daha iyi çözünür ve biyolojik zarlardan iyi nüfuz eder. Bir madde iyonize edilmişse, zarlardan zayıf bir şekilde nüfuz eder, ancak suda çözünürlüğü daha iyidir.
Konsantrasyon gradyanı.
Membran kalınlığı.
Fizyolojik koşullar altında vücut sıvılarının pH'ı 7,3-7,4'tür. Hipoksi durumunda mide ve bağırsakların, idrarın, iltihaplı dokuların ve dokuların içeriği farklı bir pH'a sahiptir. Ortamın pH'ı, Henderson-Hasselbach formülüne göre zayıf asit ve zayıf baz moleküllerinin iyonizasyon derecesini belirler (ilaçlar arasında zayıf asitlerden daha zayıf bazlar vardır).
Zayıf asitler için:
zayıf bazlar için:
Ortamın pH'ını ve maddenin pKa'sını (tablo verileri) bilerek, ilacın iyonizasyon derecesini ve dolayısıyla gastrointestinal sistemden emilim derecesini, böbrekler tarafından farklı oranlarda yeniden emilimini veya atılımını belirlemek mümkündür. idrar pH değerleri.
Bundan, midenin asidik ortamında iyonize olanlardan önemli ölçüde daha az iyonize olmayan atropin formunun bulunduğu anlaşılmaktadır (1 iyonize olmayan form için 10 tane vardır). 7,7 iyonize), bu da midede pratik olarak emilmeyeceği anlamına gelir.
Örnek 2.
Fenobarbitalin (pKa 7,4) "asidik" idrarda (pH 6,4) yeniden emilip emilmeyeceğini belirleyin. Fenobarbital zayıf bir bazdır.
Bu koşullar altında, iyonize olanlardan 10 kat daha az iyonize olmayan fenobarbital molekülün olduğu, dolayısıyla "asidik" idrarda zayıf bir şekilde yeniden emileceği ve iyi bir şekilde atılacağı anlaşılmaktadır.
Fenobarbital doz aşımı durumunda idrarın asitleştirilmesi zehirlenmeyle mücadele yöntemlerinden biridir.
Filtrasyon gastrointestinal mukozanın epidermal hücreleri, kornea, kılcal endotel vb. arasında mevcut gözenekler yoluyla gerçekleştirilir (beyin kılcal damarlarının çoğunda bu tür gözenekler yoktur (Şekil 3)). Epitel hücreleri, yalnızca suda çözünebilen küçük moleküllerin (üre, aspirin, bazı iyonlar) geçebildiği çok dar boşluklarla ayrılır.
Pirinç. 3. Filtrasyon
Aktif taşımacılık ilaçların konsantrasyon gradyanına karşı taşınmasıdır. Bu tür taşıma, enerji maliyetlerini ve özel bir transfer sisteminin varlığını gerektirir (Şekil 4). Aktif taşıma mekanizmaları oldukça spesifiktir; organizmanın evrimi sırasında oluşmuşlardır ve fizyolojik ihtiyaçlarını karşılamak için gereklidirler. Bu nedenle, aktif taşıma yoluyla hücre zarlarına nüfuz eden ilaçlar, kimyasal yapıları bakımından vücutta doğal olan maddelere yakındır (örneğin, bazı sitostatikler, pürinlerin ve pirimidinlerin analoglarıdır).
Pirinç. 4. Aktif taşıma
Pinositoz . Bunun özü, taşınan maddenin membran yüzeyinin belirli bir alanıyla temas etmesi ve bu alanın içe doğru bükülmesi, girintinin kenarlarının kapanması ve taşınan maddeyle birlikte bir kabarcık oluşmasıdır. Membranın dış yüzeyinden ayrılarak hücre içine aktarılır (mikropların makrofajlar tarafından fagositozunu anımsatır). Molekül ağırlığı 1000'in üzerinde olan ilaçlar hücreye ancak pinositoz yoluyla girebilir. Bu şekilde yağ asitleri, protein parçaları ve B12 vitamini aktarılır. Pinositoz ilaç emiliminde küçük bir rol oynar (Şekil 5) .
Pirinç. 5. Pinositoz
Listelenen mekanizmalar kural olarak paralel olarak "çalışır", ancak genellikle bunlardan biri baskın katkıyı sağlar. Hangisi uygulama yerine ve ilacın fizikokimyasal özelliklerine bağlıdır. Böylece ağız boşluğunda ve midede pasif difüzyon esas olarak gerçekleştirilir ve daha az ölçüde filtrasyon gerçekleşir. Diğer mekanizmalar pratikte dahil değildir. İnce bağırsakta yukarıdaki emilim mekanizmalarının tamamının uygulanmasının önünde hiçbir engel yoktur. Kalın bağırsakta ve rektumda pasif difüzyon ve filtrasyon süreçleri hakimdir. Bunlar aynı zamanda deriden ilaç emiliminin ana mekanizmalarıdır.
Seçenek 2. (yanlış)
Solunum Aşağıdaki dozaj formları uygulanır:
aerosoller (β-adrenerjik agonistler);
gaz halindeki maddeler (uçucu anestezikler);
ince tozlar (sodyum kromoglikat).
Bu uygulama yöntemi hem lokal (adrenerjik agonistler) hem de sistemik (anestezik) etkiler sağlar. İlaçların solunması, özel ekipman kullanılarak gerçekleştirilir (hastaların kendi kendine uygulaması için en basit sprey kutularından sabit cihazlara kadar). Solunan havanın kanla yakın teması ve devasa alveol yüzeyi göz önüne alındığında, ilacın emilim oranı çok yüksektir. Tahriş edici özelliklere sahip ilaçları solumayın. Teneffüs sırasında maddelerin pulmoner damarlar yoluyla hemen kalbin sol tarafına girdiği ve bunun da kardiyotoksik etkinin ortaya çıkması için koşullar yarattığı unutulmamalıdır.
Yöntemin avantajları:
etkinin hızlı gelişimi;
hassas dozaj imkanı;
sistem öncesi eliminasyonun olmaması.
Bu yöntemin dezavantajları:
karmaşık teknik cihazların (anestezi makineleri) kullanılması ihtiyacı;
yangın tehlikesi (oksijen).
