Duchenne kas distrofisi (miyopati), birincil kas hasarı ile karakterize, ilerleyici seyirli, son derece şiddetli bir kalıtsal hastalık olarak kabul edilir. Bu hastalık, nörolog Guillaume Duchenne'nin kas patolojisinin kapsamlı bir analizini yaptığı ve bunu bilim camiasına sunduğu geçen yüzyılın ortalarından beri bilinmektedir. Hastalığın seyrinin ayrı nozolojik formlara ayrılan çeşitli varyantları vardır.

Duchenne miyopatisi 4 bin yenidoğandan birini etkiliyor. Tüm sınıflandırılmış kas distrofileri arasında bu formun en yaygın olduğu kabul edilir.

Nedenler

Hastalıklar, distrofin proteininin üretiminden sorumlu olan DMD genindeki bir mutasyonla ilişkilidir. Bu gen X kromozomunda bulunur. Distrofin proteininin ana işlevi, kas hücresinin bazal membranında yer alan spesifik bir glikoprotein kompleksinin yapısal stabilitesini sağlamaktır. Tipik olarak Duchenne miyopatisi erkekleri etkiler. Aynı zamanda kadınlar da hastalığın taşıyıcısı olabiliyor.

Klinik tablo

Duchenne miyopatisi erkek çocuklarda 5 yaşından önce görülmeye başlar. Çocuk hızlı yorgunluk yaşar. Sık sık düşüyor ve merdivenleri çıkmakta bile zorlanıyor. Hangi klinik semptomlar karakteristik olacaktır:

• Bacaklarda ilerleyici zayıflık.
• "Ördek" yürüyüşü. Yürürken ön ayağa yaslanmaya çalışır.
• Zamanla kas zayıflığı üst ekstremitelere, boyuna ve gövdeye yayılır.
• Psödohipertrofi ortaya çıkar. Yağ ve bağ dokusu nedeniyle baldır ve deltoid kaslarının boyutu artar.
• Düşük dayanıklılık.
• Kol ve bacak eklemlerinde kontraktürler (sınırlı hareket kabiliyeti).
• Yardımsız ayakta durmak zordur.
• Büyük zorluklarla yataktan kalkar.
• 8-10 yaşlarında artık bağımsız yürüyemiyorlar.
• Omurganın şiddetli eğriliği.
• Progresif kas distrofisi felç gelişmesine yol açar.
• Yaklaşık 12 yaşından itibaren neredeyse tüm hastalar tekerlekli sandalye olmadan yaşayamazlar.

Miyokardiyal hasar oldukça erken fark edilir. Çocuklar nefes darlığı ve kalp bölgesinde ağrıdan şikayetçidir. Genellikle ölüm, solunum sistemi ve kalpteki ciddi problemlerle ilişkilidir. Hastaların ortalama yaşam beklentisi 20 ila 30 yıl arasında değişmektedir. Kas distrofisi olan kişilerin 40 yaşına kadar yaşadığı izole vakalar vardır.

Çoğu hastada ciddi zihinsel bozukluklar tespit edilmez, ancak bunların hepsi bireysel özelliklere ve kalıtsal yatkınlığa bağlıdır.

Teşhis

Karakteristik klinik tablo, kas distrofisinden şüphelenmek için iyi bir neden sağlar. Hastalığın laboratuvar enstrümantal tanısı aşağıdaki yöntemlerden oluşur:

1. DNA testi.
2. Elektromiyografi.
3. Kas lifi biyopsisi.
4. Doğum öncesi tanı.

Son teknolojiler sayesinde mutasyonların tespitine yönelik genetik testler yapılabilmektedir. Vakaların büyük çoğunluğunda moleküler genetik analiz, diğer teşhis yöntemlerinin sonuçlarını doğrular. Elektromiyografi, iskelet kaslarının durumunu değerlendirmeyi ve zayıflığın sinir iletiminin ihlalinden değil, kas liflerindeki hasardan kaynaklandığı sonucuna varmayı mümkün kılar.

Genetik test mutasyonları ortaya çıkarmazsa kas lifi biyopsisi yapılabilir. Bu manipülasyon sırasında çok küçük bir doku örneği alınır ve histolojik inceleme yapılır. Eğer kas dokusunda distrofin proteini saptanmazsa hastanın Duchenne kas distrofisine sahip olduğu oldukça yüksek bir olasılıkla söylenebilir. Modern DNA testlerinin daha doğru hale geldiğini ve kas lifi biyopsilerinin giderek daha az kullanıldığını belirtmek gerekir.

Anne ve babanın mutasyon geninin taşıyıcıları olması durumunda bu kalıtsal patolojiye sahip çocuk sahibi olma riski çok yüksektir. Fetüsün kalıtsal bir kusuru olup olmadığı doğum öncesi tanı yöntemleri kullanılarak belirlenebilir:

• Koryon villus örneklemesi 11-14. haftalarda yapılır.
• Amniyosentez 15 haftadan sonra kabul edilebilir.
• 18. haftada fetustan kan almak mümkündür.

Belirli bir doğum öncesi tanı yöntemini seçerken, bir genetikçinin tavsiyelerine göre yönlendirilmelisiniz. Gebeliğin erken evrelerinde özel çalışmaların yapılması, kalıtsal bir patolojinin tespit edilmesi durumunda gebeliğin zamanında sonlandırılmasına olanak sağlar. Aynı zamanda bu teşhis yöntemlerinin kullanılması gelecekte düşük yapma riskini de artırır.

Duchenne miyopatisinin önde gelen klinik semptomu, kaslardaki atrofik değişikliklerin neden olduğu ilerleyici kas zayıflığıdır.

Tedavi

Ne yazık ki, bugün bir hastayı kalıtsal Duchenne miyopatisinden kurtarmaya yardımcı olacak etkili bir tedavi yoktur. Son klinik çalışmaların sonuçları göz önüne alındığında, patolojik kas liflerinin yerini alması gereken kök hücrelerin kullanımına büyük umutlar bağlanıyor. Ancak artık tedavi semptomatiktir ve asıl amacı hastanın yaşam kalitesini iyileştirmeye çalışmaktır. Hangi tedavi yöntemleri kullanılır:

1. İlaç semptomatik tedavisi.
2. Solunum fonksiyonunu destekler.
3. Çeşitli ortopedik cihazların kullanımı (sabitleme kemerleri vb.).
4. Fizyoterapötik prosedürler.
5. Masaj.
6. Fizyoterapi.

Modern tıbbın tüm çabalarına rağmen Duchenne miyopatisi tedavi edilemeyen bir hastalık olmaya devam ediyor.

Semptomatik tedavi

İlaç tedavisini kullanırken kalıtsal Duchenne kas distrofisi sırasında pozitif dinamikler gözlenir.

Kas liflerindeki patolojik süreci yavaşlatmaya yardımcı olan oldukça sık kullanılır (Prednizolon, Deflazakort). Steroid ilaçların tedavi edici seyri kas gücünün artmasına ve bazı klinik semptomların şiddetinin azaltılmasına yardımcı olur. Ancak kullanımlarının etkisi uzun sürmez ve yan etki riski yüksektir.

Ayrıca beta-2 agonist grubundan ilaçların kullanımına ilişkin klinik çalışmalar yapılmıştır. Duchenne miyopatisi olan hastalarda kas gücünü artırdılar ancak hastalığın ilerlemesini yavaşlatmadılar. Yıl boyunca dinamik izleme gerçekleştirilmiştir. Bu nedenle kalıtsal patolojilerin tedavisinde bu grup ilaçların kullanılmasının uzun vadeli etkisinden bahsetmek zordur.

Solunum desteği

Hastalığın ilerlemesi kaçınılmaz olarak ciddi solunum sorunlarına da yol açmaktadır. Yapay havalandırma kullanma ihtiyacı kandaki oksijen doygunluğu seviyesine göre belirlenir. Şu anda, bunu evde yapmanıza olanak tanıyan çok çeşitli farklı taşınabilir cihazlar bulunmaktadır. Kural olarak ergenlik döneminde yapay havalandırma zaten gereklidir. Ancak hastaların 20 yaşında bile solunum fonksiyonu desteğine ihtiyaç duymadığı durumlar vardır.

Solunum maskesi kanda yeterli oksijen doygunluğunu sağlamıyorsa aşağıdakiler yapılabilir:

• Entübasyon (burun veya ağız yoluyla trakeaya özel bir tüpün yerleştirilmesi).
• Trakeostomi ameliyatı (boynun ön yüzeyindeki trakeaya yapılan bir kesiden tüpün yerleştirilmesi).

Yapay havalandırmanın süresi solunum sisteminin işleyişine bağlıdır. Akciğerlerin hayati kapasitesi normal değerlerin %30'unun altına düşerse bu tür cihazların sürekli kullanılması gerekir. Modern taşıma yapay havalandırma cihazları türleri oldukça kompakttır ve kullanımı kolaydır.

Kandaki kreatin fosfokinaz düzeyi, Duchenne kas distrofisinin gelişim ve ilerleme derecesini yargılamak için kullanılabilir.

Kök hücre tedavisi

Günümüzde kalıtsal miyopatinin etkili tedavisini geliştirmek için klinik araştırmalar aktif olarak devam etmektedir. Gelecek vaat eden alanlardan biri de kök hücrelerin kullanımıdır. Bilim adamları, bu hücrelerin belirli koşullar altında hasarlı kas liflerinin yerini alabileceğine inanıyor.

Ayrıca gen terapisi de daha az umut verici değil. Örneğin, utrofin üretiminden sorumlu genin aktivasyonu, kalıtsal Duchenne kas distrofisinin tedavisi için oldukça ilgi çekicidir. Anlaşıldığı üzere, bu protein aslında bir distrofin analoğu olarak kabul ediliyor. Utrofin üretimini aktive ederek kas liflerindeki distrofin eksikliğini kısmen telafi etmek mümkün olacaktır.

Fizyoterapi

Duchenne miyopatisi olan her hastaya, amacı kontraktürlerin (eklemlerde sınırlı hareketlilik) gelişimini önlemek ve yavaşlatmanın yanı sıra kas tonusunu ve gücünü arttırmak olan fizik tedavi için endikedir. İlk patoloji belirtileri ortaya çıktıktan hemen sonra egzersiz terapisine mümkün olduğunca erken başlamak gerekir. Fiziksel aktivite düzeyi ve egzersiz seti, hastalığın ciddiyeti ve hastanın genel durumu dikkate alınarak ayrı ayrı belirlenir.

Bu tür bozukluğu olan kişilerle özel olarak çalıştıkları ayrı rehabilitasyon merkezleri bulunmaktadır. Yılda ortalama 3-4 seans egzersiz terapisi tamamlanmaktadır. Planlanan fizyoterapötik kurslar arasında evde bağımsız egzersiz terapisi önerilir. Çoğu ebeveyn, bir uzmanın ön talimatlarından sonra bu görevle oldukça iyi başa çıkıyor.

Hastanın durumu müsaitse ve imkanı varsa havuzu ziyaret edebilirsiniz. Suda yüzmek ve egzersiz yapmak, bu kadar ciddi bir hastalıktan muzdarip bir çocuğun vücudu üzerinde çok faydalı bir etkiye sahiptir. Birçok uzman, kontrendikasyon olmadığı sürece, kalıtsal kas distrofisi olan her hastaya yüzme havuzu egzersizlerinin önerilmesi gerektiğine inanmaktadır.

Orta derecede fiziksel aktivite eksikliği Duchenne miyopatisinin ilerlemesine katkıda bulunur.

Masaj

Musküler distrofi tedavisinde özel masaj teknikleri kullanılmaktadır. İyileştirilmiş kas tonusu elde etmek, masaj terapistinin ana görevidir. Sistematik ve düzenli olarak terapötik kurslara tabi tutulması tavsiye edilir. Çoğu durumda doktorlar, aynı zamanda evde bağımsız olarak masaj yapabilmeleri için akrabalarına standart teknikleri öğretmeye çalışırlar. Tedavisi fizik tedavi, fizyoterapötik prosedürler ve masaj seanslarının bir kombinasyonunu içeren hastalarda olumlu bir etki gözlenir.

Fizyoterapi

Duchenne miyopatisinin karmaşık semptomatik tedavisi neredeyse her zaman fizyoterapötik prosedürleri içerir. Bu terapötik yöntemleri kullanarak nasıl bir etki bekleyebilirsiniz:

1. Metabolik süreçlerin aktivasyonu ve kas dokusunda trofizmin iyileştirilmesi.
2. Kaslardaki distrofik değişikliklerin baskılanması.
3. Periferik kan dolaşımının ve mikro dolaşımın normalleşmesi.
4. Nöromüsküler iletinin iyileştirilmesi.

Kas distrofisi olan hastalara aşağıdaki fiziksel tedaviler reçete edilebilir:

• Elektroforez.
• Lazer tedavisi.
• Hidromasaj.
• Balneoterapi.
• Kızılötesi ışınlama.
• Ultrafonoforez.

Tahmin etmek

Duchenne miyopatisinde patolojik süreç tüm kas türlerini kapsar: iskelet kasları, miyokard, bronşiyal düz kaslar vb. Tipik olarak ortalama yaşam beklentisi 30 yılı geçmez. İzole vakalarda kalıtsal kas distrofisi olan hastalar 40 yaşını aşabilir. Hasta bakımının doğru organizasyonu ve durumunu hafifletebilecek tüm modern araçların kullanılması yaşam beklentisini artırabilir.

Hastalığı önlemenin ana yöntemi doğum öncesi tanıdır. Gebeliğin erken evrelerinde ciddi bir kalıtsal patolojiyi tespit ederek hamileliğin zamanında sonlandırılmasını sağlayabilirsiniz.

Duchenne-Becker kas distrofisi kalıtsal nöromüsküler hastalıklar arasında yaygın bir formdur. Distrofi kas dokusundaki dejeneratif değişikliklerle temsil edilir.

Hastalık, distrofin proteininin sentezini kodlayan gendeki bir mutasyon nedeniyle ortaya çıkar. Sarkolemma bölgesinde büyük miktarda protein bulunur. Sarkomada yapısal değişiklikler meydana geldiğinde sitoplazmanın bileşenleri dejenere olur ve bunu miyofibrillerin ölümü takip eder. Hastalığın X kromozomuna bağlı resesif bir kalıtım türü vardır.

çeşitler

Klinik açıdan Duchenne-Becker kas distrofisi, Duchenne kas distrofisi ve Becker kas distrofisi olarak ikiye ayrılır.

Duchenne kas distrofisi her 10.000 yenidoğanda 3 vakada görülür. Hastalık çok erken dönemde kendini hissettiriyor. Bunu gösteren ilk şey, çocuğun daha geç yürümeye başlaması, 2 yaşında zıplamayı ve koşmayı bilmemesi ve akranlarının gözle görülür şekilde gerisinde kalmasıdır.

Muayenede kas güçsüzlüğü açıkça görülüyor. Üç yaşına gelindiğinde belirtiler daha belirgin hale gelir, bu tuhaf yürüyüşte görülebilir, çocuk bir yandan diğer yana yürüyormuş gibi görünür. İlk olarak baldır kasları atrofidir, zamanla süreç uyluk kaslarına, pelvik kaslara, omuz kuşağına, gluteal kaslara, deltoid kaslara, dil kaslarına vb. Yayılır.

Atrofik süreç organları ve bazı sistemleri etkiler. Kalp tutulduğunda akut kalp yetmezliği gelişir. Çoğu durumda bu süreç ölümcül bir şekilde sona erer. Hasta çocukların zekası azalmıştır. Hastalığın gelişiminin son aşaması yüz kaslarında ve solunum yollarında değişikliklerin ortaya çıkmasıdır. Ölüm 20-30 yaşlarında ortaya çıkar.

Kan serumunun laboratuvar testleri kreatinin fosfokinazda aşırı bir artış olduğunu gösterir.

Becker kas distrofisi, doğası gereği iyi huylu bir nöromüsküler hastalık şeklidir. Bu patoloji 20.000 yenidoğanda bir vakada görülür. Semptomlar Duchenne kas distrofisine benzer, ancak daha az belirgin bir biçimde ortaya çıkar.

Hastalığın başlangıcı 10-15 yaşlarında ortaya çıkar ve çalışma kapasitesi 20 yıl kadar kalır. Kardiyomiyopati veya zeka azalması gözlenmedi. Doğurganlık normal aralıktadır.

Nedenler

Patolojinin gelişmesinin nedeni, X kromozomunun yapısındaki bir ihlaldir. Kısa kolun 21. lokusunda mutasyon varlığında kas distrofisi gelişir.

Vakaların %70'inde hastalığın gelişimi anneden kusurlu bir genin bulaşmasından kaynaklanır. Bu durumda anne mutasyonun taşıyıcısı olarak görev yapar. Geriye kalan durumlarda ise mutasyonlar annenin yumurtasında meydana gelir.

Duchenne distrofisi, DNA'dan bilgi okumaktan sorumlu çerçevede bir değişikliği içerir. Distrofin yokluğunda sarkolemmanın bütünlüğü bozulur, boşluklar yağ ve bağ dokularıyla dolar. Bu hastalık, kas kasılmasında ve tonusunda gözle görülür bir azalma ve daha fazla atrofi ile kendini gösterir.

Belirtiler

Erkeklerde ortaya çıkan belirtiler:

• genel zayıflık ağır yüklerin yokluğunda vücut, aşırı yorgunluk;
• büyüyor bacaklarda zayıflık;
• ile ilgili sorunlar yükselmek Merdivenlerden yukarı;
• çok sayıda manipülasyon Oturma pozisyonundan kalkarken,
• yürüyüşördek adımını andırıyor;
• robot arızaları kardiyovasküler sistemler, aritminin gelişimi;
• kasüst ve alt ekstremitelerde ağrı;
• sık tökezleyen ve yürürken düşer;
• nefes darlığı fiziksel aktivite yaparken;
• şişme vücutta yükü artan kaslar.

Başlangıçta hastalarda en sık rastlanan belirtilere yer verilmiştir. Kas distrofisi çoğunlukla çocuklukta veya yetişkinliğe ulaşıldığında tespit edilir. Kırk yıldan sonra nefes alma sorunları gelişir ve kalbin işleyişinde bozulmalar olur.

Teşhis

Hastalığın tanısı doğasına bağlı olarak gerçekleştirilir. Patolojik gen anneden çocuğa aktarılırsa serum enzimlerinin miktarını belirlemek için bir analiz yapılır.

Bebeklerde, hastalığın gelişimi sırasında, çocuk büyüdükçe normal sınırlara dönen aşırı enzim seviyeleri (normun elli katı) vardır. Distrofi ilerledikçe göstergelerde hafif bir artış gözlenir.

Serum enzimlerinin düzeyinin arttırılması kararsız bir süreçtir. Her şey yaş özelliklerine ve vücuttaki hasarın derecesine bağlıdır. Hastalığın semptomları ortaya çıkmadan önce bile yüksek enzimler gelişebilir. Enzim parametrelerinin normal düzeyinin aşılması steroid tedavisinden etkilenmez.

Kalıtsal bir faktörün varlığında tanı tarama kullanılarak gerçekleştirilir. Hasta çocuklarda serum enzimlerinin normal düzeyinin aşılması, yetişkin için normalin üst sınırından 5-100 kat daha yüksektir.

En yüksek oranlar 2 yaşındaki çocuklarda görülmektedir. Hastalığın ilk belirtileri ortaya çıktığı andan itibaren oran düşmeye başlıyor. Çocuğun stabil bir göstergesi varsa, hastalığın varlığı dışlanabilir. Analiz için önerilen yaş 2-3 aydır.

Yaşamın ilk günlerinde kreatin kinaz seviyesi yüksektir ve bu normdur. Ve testleri kullanarak nasıl daha fazla davranacağını izlemek önemlidir. Kan testiyle müsküler distrofi testi pozitif çıkarsa plazma testi de yapılmalıdır.

Kreatin kinazın üst sınırdan üç kat daha yüksek olması Duchenne distrofisinin karakteristiğidir ve Becker distrofisinde 2 kattan fazla yüksektir.

Yeni doğan kız çocuklarında kas distrofisi taraması iptal edildi. Daha önce, gebeliğin 18. haftasında fetal kan kullanılarak tarama yaygın olarak kullanılıyordu. Yanlış gösterge olasılığı çok yüksek olduğundan bugün kullanılmamaktadır.

Distrofinin klinik tanısı:

• terfi kreatin kinaz kas distrofisi olan hemen hemen tüm hastalarda gözlendi;
• kesilmiş sütün suyu ALD hastaların yaklaşık %20'sinde yüksektir;
• serum göstergesi LDH%10 arttı.

Normal endikasyonlarla distrofi tanısı kesinlikle uygun değildir. En yüksek oranlar hasta küçük çocuklarda görülür ve her yıl kademeli olarak azalır.

Tedavi

Bugüne kadar kas atrofisi sürecini durdurabilecek hiçbir çare geliştirilmedi. Ondan kurtulmak imkansızdır. Hastalığın tedavisi vücudun motor fonksiyonlarının mümkün olduğu kadar uzun süre uzatılmasına dayanmaktadır. Tedavi süreci yavaşlatabilir ancak tamamen ortadan kaldıramaz.

Küçük çocuklarda olası kas erimesine işaret eden belirtiler varsa derhal bir doktora başvurmalıdırlar. Doktor bir muayene yapacak ve ayrıca bir muayene önerecektir.

Akrabalarda distrofi yoksa, kasların ve sinirlerin nasıl çalıştığını gösteren elektromiyografi reçete edilir. Gerekirse kas dokusu biyopsisi yapılır.

Hayatı iyileştirmek için belirli bir terapi var. Eklem hareketliliğini ve dolayısıyla esnekliğini korumaya yönelik fizik tedaviden oluşur. Masaj, etkilenen bölgedeki kan dolaşımını iyileştirir, böylece atrofiyi geciktirir.

Vazodilatör ilaçların alınması, yardımcı mobil cihazların kullanılması, kasların gergin pozisyonda tutulmasını sağlayan özel korseler kullanılması gerekir. Bastonlar, koltuk değnekleri, yürüteçler ve tekerlekli sandalyeler de bağımsız hareket etmenize yardımcı olacaktır.

Nefes almak zorsa, oksijenin akciğerlere girmesine yardımcı olmak için bir makine kullanılır. Ayağı ve ayak bileğini sabitleyen ortopedik cihazlar bulunmaktadır. Düşme riskini azaltabilir ve yürümeyi kolaylaştırabilirler.

İşlem aşağıdaki durumlarda belirtilir:

• dış görünüş kontraktürler tendonlarda;
• nefes almada zorluk;
• işteki düzensizlikler kalpler, kalp pili kurulumu.

Akrabalarınızdan birinde distrofi varsa bir genetik uzmanına başvurmalısınız.

Sonuçlar ve komplikasyonlar

Bu hastalığın bir takım komplikasyonları ve sonuçları vardır:

• zamanla omurga deforme olmuş;
• kaybolur motor tekerlekli sandalyeye yol açan yetenek;
• sık sık var iltihaplı solunum organlarındaki süreçler;
• kesintiler meydana geliyor kardiyovasküler sistemler;
• azalıyor entelektüel yetenekler;

Ölüm, hastalığın ne zaman geliştiğine bağlı olarak hem çocuklukta hem de daha sonra meydana gelir.

Kalıtım

Distrofi kalıtsal olan ciddi bir hastalıktır. Oluşması uygunsuz bakıma, yetersiz ilgiye veya gelişimsel faaliyetlerin eksikliğine bağlı değildir.

Önleyici tedbirler

Hamileliği planlamadan önce kadının vücudunda patolojik genlerin varlığı açısından muayene edilmesi gerekir. Akrabalardan birinin bu hastalığa sahip olduğu durumlarda bu gereklidir. Hamilelik sırasında distrofi tespit edilebilir. Bunun için amniyotik sıvı, hücreler veya fetal kan alınır ve analiz edilir.

Acil tıbbi müdahale gerektiren bir durum ortaya çıkarsa, hekimler aşağıdaki faktörlere dikkat etmelidir:

• KullanılabilirlikÇocukta Duchenne kas distrofisinin yanı sıra çocuğun aldığı ilaçlar da var.
• Akım gelişim hastalıklar.

Bir doz steroidin eksik alınması nedeniyle durumunuz kötüleşirse derhal doktorunuza haber vermelisiniz. Bu hastalıktan muzdarip hastalarda kemik kırılması riski artar. Kırık uzuvlar genellikle ameliyat gerektirir.

Başarılı bir terapi için fizik tedavi konusunda uzman bir kişiye ihtiyacınız olacaktır. Kasları uzun süre hareketsiz bırakmak kötü sonuçlar doğurur. Bu nedenle önemli bir nokta çocuğu olabildiğince çabuk ayağa kaldırmak ve kasların körelmesini önlemektir. Geceleri nefes almayı desteklemek için özel bir cihaz kullanılıyorsa, bunu mutlaka tıbbi tesise yanınızda götürmelisiniz.

Duchenne (–Griesinger) (ilerleyici) kas distrofisi

Syn: Merion hastalığı.

Progresif kas distrofileri grubundan kalıtsal nöromüsküler hastalık. X'e bağlı ilerleyici kas distrofisinin en yaygın şeklidir. Bir sonraki en yaygın biçim ise .

Hastalık geni, X kromozomunun kısa koluna (Xp21 lokusu) haritalanır ve resesif bir şekilde kalıtılır. Makalede X'e bağlı resesif kalıtım türünün özü anlatılmaktadır. Ayrıca distrofin geni (DYS), ürününün yapısal özellikleri ve işlevi, distrofin proteini ve distrofinopatiler hakkında da bilgi sağlar.

Progresif Duchenne kas distrofisinin görülme sıklığı, erkek çocuklarda 100.000 canlı doğumda 9,7 ila 32,6 arasında değişmektedir. Hastalığın popülasyondaki yüksek prevalansı, büyük ölçüde, bilinen en büyük insan geni olan distrofin genindeki yeni mutasyonların yüksek sıklığından kaynaklanmaktadır. Ortalama yaşam beklentisi 25 yıldır.

Kızların hastalığa yakalanması son derece nadirdir. Bunun birkaç nedeni olabilir: Xp21 lokusunu içeren X kromozomlarından birinde silinme; Xp21'i içeren X kromozomunun yeniden düzenlenmesi veya X kromozomlarından birinin tamamen yokluğu (örneğin, (Shereshevsky–) Turner sendromu ile); X kromozomunun tek ebeveynli disomisi; DYS geninin iki mutasyonu için karmaşık heterozigotluk; X kromozomunun rastgele olmayan inaktivasyonu.

Hastalığın patogenezinde direkt distrofin defektinin yanı sıra immünopatolojik mekanizmalar da rol oynamaktadır. Hastalarda kronik bir inflamatuar süreç ve bozulmuş rejenerasyon süreçleri vardır. Enflamatuar kaskadın reaksiyonları doğumdan hemen sonra tetiklenir ve 8-10 aylıkken "inflamatuar" gen kümelerinin içeriğindeki artıştan kaynaklanır. Sarkolemmanın lipit çift katmanındaki bir kusur nedeniyle geçirgenliği, özellikle kas gerginliği sırasında artar; Egzersizden sonra sarkolemmayı parçalayan makrofajların sitotoksisitesi de katkıda bulunur (ana doku uyumluluk kompleksinin (HLA) sınıf I antijenleri, distrofik olarak değiştirilmiş liflerin zarı üzerinde yoğunlaşır, bu da onu T hücresi aracılı saldırıya karşı daha savunmasız hale getirir). Bu durumda hücre içi CK kana salınır ve hücre dışı kalsiyum miyositlere hücum eder. Enflamatuar kaskad, bozulmuş rejenerasyon süreçleri nedeniyle kas dokusu kaybına neden olan fibrozan sitokin dönüştürücü büyüme faktörünün (TGF-β1) üretimini aktive eder. Sürekli dejenerasyon-rejenerasyon döngüleri sonrasında uydu hücrelerinin eksikliği nedeniyle kas dokusunun rejeneratif kapasitesinin tükendiği varsayılmaktadır.

Hastalık, aşağıdaki şekilde şematik olarak sunulan, gelişiminde birkaç aşamadan geçen, oldukça basmakalıp bir seyir ile karakterize edilir.

Duchenne kas distrofisinde semptomların yaşla birlikte tipik ilerlemesi (kaynak: http://www.prosensa.eu/img/timeline-DMD- Patient.png, değişikliklerle birlikte)

Kural olarak, Duchenne kas distrofisi olan hastalar doğumda herhangi bir önemli anormallik göstermezler. İlk aylarda çocukların motor gelişimi oldukça normaldir veya hafif bir gecikmeyle ortaya çıkar. Başkalarının fark ettiği ilk şey, yürümeye başlamadaki gecikmedir: bu tür çocuklar kural olarak 18 aydan daha erken yürümeye başlamazlar. Genellikle 4-5 yaşına gelindiğinde, yürüme kusuru açıkça fark edilir hale gelir: bir "ördek" karakterini alır, hasta bacaklarını birbirinden ayırır, parmak uçlarında hareket eder, lomber hiperlordoz gelişir (sözde) “generalin” yürüyüşü).

Duchenne kas distrofisi: ayakta dururken karakteristik duruş, 4 ve 6 yaşındaki kardeşler (kaynak: http://www.jaaos.org/content/10/2/138/F2/graphic-7.medium.gif)

Paytak yürüyüş, gluteus maximus ve gluteus medius kaslarının artan zayıflığından kaynaklanır ve hastaları tek bacak üzerinde ağırlık değiştirirken vücut pozisyonunu koruma yeteneğinden mahrum bırakır. Hiperlordoza kalça ekstansörlerinin zayıflığı neden olur, bu da pelvisin öne eğilmesine ve lomber omurgada telafi edici hiperekstansiyona yol açar. Ayağın ekin pozisyonu ile vücudu dik pozisyonda tutmanın daha kolay olması nedeniyle çocuk parmak ucunda yürümeye başlar, ancak o zamana kadar Aşil tendonlarında klinik olarak anlamlı kontraktürler henüz gelişmemiştir.

Duchenne kas distrofisi sürecinde yer alan kas gruplarının şematik gösterimi (kaynak: http://mda.org/sites/default/files/bmd_dmd_1.jpg)

Zamanla, yürüyüşteki değişiklikler daha da kötüleşir: Merdiven çıkarken, koşarken zorluklar ortaya çıkar, "ayakların altından çıkmış gibi görünmesi" nedeniyle çocuk düşmeye başlar (tökezlemeden veya bayılmadan). Ebeveynlerin tipik şikayetleri çocukların parmak ucunda yürümeleri ve sık sık düşmeleridir.

Anamnestik bilgileri analiz ederken motor gelişim oranındaki bir gecikme sıklıkla geriye dönük olarak tespit edilir. Erken belirtiler fark edilmeden ortaya çıkar. Çocuğun akranlarına göre hareket kabiliyetinin yetersiz olması ve motor pasifliği çoğu zaman mizaç ve karakter özelliklerine bağlanır.Oturma pozisyonundan kalkarken zorluk ortaya çıkar, hasta başvurmak zorunda kalır. Hastalar yürüme yeteneğini korurken, deformiteleri minimum düzeyde ifade edilir - yalnızca Aşil tendonlarının ve iliopsoas kaslarının sıkılaştırılmasının yanı sıra hafif skolyoz da mümkündür. Pelvik kuşak kaslarının hasar görmesi nedeniyle yataydan dikey konuma geçiş de zordur. Motor fonksiyonlar 3 ila 6 yaş arasında nispeten stabil görünür. Omuz kuşağı kaslarının erken evrelerdeki tutulumu, kas gücü testi kolların proksimal kısımlarındaki zayıflığı ortaya çıkarmadığı sürece genellikle belirgin değildir. Ancak uzuvların distal atrofisi ve skolyozla birlikte hasta tekerlekli sandalyeye aktarıldıktan sonra hızla ilerlemeye başlar. Hastalığın seyrindeki bu dönüm noktası genellikle yaşamın 7 ila 13 yaşları arasında meydana gelir ve eğer hasta 13 yaşına gelindiğinde yürüme yeteneğini koruyorsa, X'e bağlı ilerleyici miyodistrofinin daha hafif bir formuna sahip olduğu varsayılmalıdır. -.

Duchenne kas distrofisi: tekerlekli sandalyeli bir hastanın karakteristik görünümü (kaynak: http://babylab2.wikispaces.com/file/view/musculardys.jpg/219090918/musculardys.jpg)

Omuz kuşağı kaslarının hasar görmesi omuz eklemlerinde sınırlı hareketlere yol açar. Hastalar kollarını yatay seviyenin üzerine kaldıramazken, dirsek ve el bileği eklemlerindeki hareket açıklığı ve kas kuvveti uzun süre bozulmadan kalır. Hastayı koltuk altlarından kaldırmaya çalıştığınızda başı omuzlarına düşüyor gibi görünüyor - bu "gevşek omuz kuşaklarının" bir belirtisidir. Kürek kemikleri vücudun gerisinde kalıyor - “kanatlı kürek kemiklerinin” bir belirtisi.

Duchenne kas distrofisi: gevşek omuz kuşaklarının belirtisi (kaynak: http://www.ordodeus.ru/Miopatiya_5.jpg)

Duchenne kas distrofisi: pterygoid skapula semptomu (kaynak: http://www.ordodeus.ru/Miopatiya_4.jpg)

Duchenne kas distrofisi: kürek kemiği ve omuz kuşağı kaslarının atrofisi (kaynak: Suresh Chandran C.J. “Gizli bağlar”, Duchenne kas distrofisi // Neurol. Hindistan, 2008. – Cilt.56. – N.3. – P.394)

Kesin olarak tanımlanmış kas gruplarında artan simetrik kas zayıflığına ve ardından simetrik atrofiye ek olarak (bu arada, kas atrofisi genellikle iyi gelişmiş deri altı yağ dokusu tarafından maskelenir), aşağıdaki semptomlar Duchenne kas distrofisinin karakteristiğidir:

• Zeka geriliği . Zihinsel işlevlerin gelişiminde bir miktar gecikme, yaşamın ilk yıllarında zaten kaydedilmiştir. Çocuklar duygusuzdur. Konuşma geç gelişir ve doğası gereği ilkeldir. Soyut düşünme yoktur. Düzenlilik ve kişisel bakım becerilerini geliştirmek zordur. Değişen derecelerde zihinsel gerilik: Duchenne kas distrofisi olan hastaların% 30'unda distrofin - apodistrofinlerin serebral izoformlarının eksikliği nedeniyle sınırda zihinsel engellilikten şiddetli zihinsel geriliğe kadar gelişir. Zihinsel geriliğin şiddeti ve daha yüksek bilişsel işlevlerdeki bozuklukların şiddeti, kas defektinin ciddiyeti ve miyodistrofik sürecin aşaması ile ilişkili değildir. Zihinsel geriliğin belirtilerini ağırlaştıran eksojen faktörler arasında, motor kusur nedeniyle çocukların çocuk gruplarına (anaokulu, okul) tam katılımının imkansızlığı nedeniyle sosyal uyumsuzluğun gelişmesi, olumsuz perinatal nedenlerin etkisi ve muhtemelen beyin disgenezisi (CT ve MRI'da bazen serebral atrofi belirtileri bulunur). Duchenne kas distrofisinden muzdarip çocuklara, ortalama nüfusa göre daha sık otizm spektrum bozuklukları tanısı konur.
• Tendon reflekslerinde azalma ve daha sonra kayıp. Öncelikle diz refleksleri azalır, ardından geri kalan refleksler azalır. Bunun istisnası, hastalığın sonraki aşamalarına kadar devam edebilen Aşil refleksleridir.
• Atrofik sürecin arka planına karşı bazı kas gruplarının psödohipertrofisi . Baldır kaslarının psödohipertrofisi en tipik olanıdır, ancak diğer kas gruplarında da (gluteal, deltoid, karın ve dil kasları) gelişebilirler. Baldır kaslarının psödohipertrofisi, kas gücünün korunduğuna dair yanıltıcı bir izlenim yaratır ve hatta ebeveynleri bile memnun eder. Kas atrofisi lokal ve genelleştirilmiş olabilir. Lokal sadece hastalığın erken evrelerinde tespit edilir, patolojik süreç ilerledikçe atrofi kas kaşeksisine kadar genelleşir. Atrofik kaslar palpasyonda incelir ve gevşer.

Duchenne kas distrofisi: hastanın karakteristik görünümü; Baldır kaslarının psödohipertrofisi dikkat çekicidir (kaynak: http://www.jaaos.org/content/10/2/138/F2/graphic-6.medium.gif)

Duchenne kas distrofisi: dil kaslarının psödohipertrofisine bağlı makroglossi (kaynak: http://neuromuscular.wustl.edu/pics/people/ Patients/tonguehypertdmdsm.jpg)

• Görünümdeki değişiklikler. Yüz kaslarının zayıflığı ve atrofisi ile alında kırışıklıkların olmaması (“cilalı alın” belirtisi) ortaya çıkar. Hipomimi gözlenir: hastalar gözlerini sıkıca kapatamaz, yanaklarını şişiremez, dudaklarını tüp şeklinde uzatamaz vb. Bazı durumlarda dudak kaslarının bağ ve yağ dokusu ile değiştirilmesi nedeniyle dudaklar kalınlaşır (" tapir dudakları").

Duchenne kas distrofisi: Duchenne'in kendisi tarafından çekilen bir fotoğraftan hastanın karakteristik görünümü (kaynak: http://www.artandmedicine.com/biblio/images/duchenne/DuchenneAlbum16.jpg)

• Endokrin bozuklukları. Bunların başında obezite geliyor. Nöroendokrin bozukluklar hastaların neredeyse yarısında görülür. Diğerlerinden daha sık gözlemlendi. Boy kısalığı oluşur.
• İskelet sistemindeki değişiklikler. Lomber hiperlordoz, torasik omurganın kifoskolyozu, göğüs ve ayak deformiteleri, yaygın osteoporoz (hareketsiz bir yaşam tarzı nedeniyle, glukokortikosteroid kullanımı nedeniyle). Radyografiler medüller kanalın daralmasını ve uzun tübüler kemiklerin diafizlerinin kortikal tabakasının incelmesini ortaya koymaktadır.
• Kardiyovasküler bozukluklar . Klinik olarak nabız kararsızlığı, kan basıncı, bazen tonların donukluğu ve kalp sınırlarının genişlemesi ile kendini gösterir. EKG, miyokarddaki değişiklikleri (dal bloğu vb.) kaydeder. Kardiyovasküler sistem patolojik sürece oldukça sık ve erken dahil olur. Hastaların yaklaşık% 73'ünde kardiyak patolojinin çeşitli belirtileri vardır. Kardiyovasküler patolojinin nedeni, kardiyomiyositlerde genetik olarak belirlenmiş distrofin eksikliğidir. Duchenne kas distrofisi olan hastalarda iskelet kası hasarının ciddiyeti ile şiddetli kardiyomiyopatinin varlığı arasında açık bir korelasyonun bulunmaması, kalp kasının patolojik sürece dahil olduğu belirteçlerin incelenmesine özel dikkat gösterilmesi ihtiyacını önceden belirlemiştir. Progresif Duchenne kas distrofisi olan hastalarda kas dokusu hasarının tek nedeninin distrofin geninin silinmesi olmadığı ortaya çıktı. Şu anda bilim insanları üç ana nedeni tespit ediyor: genetik bir kusurdan kaynaklanan distrofin eksikliği; distrofinle ilişkili glikoproteinin (molekül ağırlığı 50 kDa) veya diğer distrofinle ilişkili proteinlerin eksikliği, anjiyotensin dönüştürücü enzimin yapısında özel bir genetik varyantın varlığı. Kalp kası her üç nedenden veya bunların kombinasyonundan etkilenebilir. Örneğin, distrofin ile ilişkili glikoprotein eksikliği yalnızca kardiyomiyositlerde gözlemlenebilirken, iskelet kası dokusunda içeriği normal olacaktır. Kalp kası biyopsisi çalışmasında distrofin ile ilişkili proteinlerin eksikliğinin tespiti, ciddi kardiyomiyopati gelişiminin bir göstergesidir. Son yıllarda anjiyotensin dönüştürücü enzimin yapısına özel önem verilmiştir: kardiyomiyopatinin şiddetinin bununla ilişkili olduğu varsayılmaktadır. Kalp kasının patolojik sürece dahil olduğuna dair belirteçlerin belirlenmesi, son derece önemli bir pratik soruyu yanıtlamamızı sağlar - hafif iskelet kası hasarı varyantları olan hastalarda kardiyomiyopatinin neden görülebildiğinin yanı sıra hastalığın ortaya çıkma olasılığı ile birlikte. kardiyomiyopati. Kural olarak, hastalarda kalp patolojisinin ilk belirtileri erken yaşta ortaya çıkar ve yıllar içinde ilerler. Bazı durumlarda 3-5 yaş arası çocuklarda hastalığın klinik tablosuna kardiyak semptomlar hakim olabilir ve müsküler distrofi semptomları maskelenebilir. Progresif Duchenne kas distrofisi olan hastaların düşük fiziksel aktivitesi, bağımsız yürüme yeteneğinin nispeten hızlı kaybı, bu da miyokard üzerindeki yükü azaltır ve ebeveynlerin kalp şikayetlerini belirlemeye yetersiz odaklanması (öncelikle asıl dikkat gösterilir) motor bozukluklara kadar), kalp kası hasarı olan 14 yaşın altındaki çocukların %15'inden azının aktif olarak bir kardiyologla temasa geçmesine yol açmaktadır. Kalp şikayeti olmayan çocuklarda yapılan hedefe yönelik araştırmalara göre 6 yaş altında %25 oranında, 6-10 yaş arasında ise %59 oranında kalp kasında hasar tespit ediliyor. Daha sonra kalp hasarı ilerledikçe ve çocuklarda kalp şikayetleri ortaya çıkmaya başladıkça bu yüzde azalır. Duchenne kas distrofisinde kalp kasına verilen hasarın patogenezi şu anda şu şekilde sunulmaktadır: kardiyomiyositlerin ilerleyici atrofisi ve bunların fibröz doku ile değiştirilmesi, miyokardın (özellikle ana hemodinamik yükü taşıyan sol ventrikül) incelmesine yol açar. sistolik ve diyastolik gevşemeyi kasma yeteneğinde bir azalma ile ilgili olarak. Posterior papiller kaslar bölgesindeki şiddetli fibrozis, mitral yetersizliği olsun ya da olmasın, mitral kapak yaprakçıklarının sol atriyum boşluğuna (mitral kapak prolapsusu) prolapsusuna yol açar. Progresif Duchenne müsküler distrofisi olan hastalarda mitral kapak prolapsusunun görülme sıklığı %25 ila %55 arasında değişmektedir. Sol atriyumun boyutunda bir artış genellikle mitral yetersizliği veya sol ventrikülün kontraktilitesinin azalması nedeniyle ikincildir. Kalp iletim sisteminin ilerleyici fibrozisine bağlı olarak kalp ritmi ve iletim bozuklukları ortaya çıkar. Tipik olarak, kalp kası hasarı ilk olarak 6 ila 7 yaş arasında teşhis edilir. Yaşla birlikte kardiyak semptomların saptanma sıklığı artar ve 20 yaşına gelindiğinde hastaların% 95'inde kardiyovasküler sistem patolojisi ortaya çıkar. Hastaların %54'ünde en sık gözlenen bozukluklar: taşikardi, aritmiler ve kalp yetmezliğiydi. Bu belirtiler özellikle hastalığın son aşamalarında belirgindir. Duchenne kas distrofisi olan hastaların motor aktivite özellikleri (ve ayrıca), kalp şikayetlerinin olmaması, çok az fiziksel aktivite ve hastalığın ilerleyen aşamalarında sıklıkla hareketsizlik dikkate alınarak 1993 yılında yeni bir tanı terimi kullanıldı. Gizli kalp yetmezliği önerildi ve tıbbi uygulamaya tanıtıldı.
• Solunum sistemi patolojisi . Solunum kaslarının ve diyaframın zayıflığı, akciğerlerin hayati kapasitesinin normalin %20'sine düşmesine neden olur ve bu da gece hipoventilasyonuna yol açar. Çocuklar genellikle boğulma hissine bağlı korkuyla uyanırlar ve uyumaktan korkarlar. Mortaliteye önemli bir katkı, araya giren enfeksiyonlar veya aspirasyonun neden olduğu solunum yetmezliğinden kaynaklanmaktadır.

Hastalık, tabloda kısa bir açıklaması verilen çeşitli klinik varyantlardan birinde ortaya çıkabilir.

Seçenek	Hastalığın başlangıç ​​yaşı, yıl	Yürüme yeteneği ve kas-iskelet sistemi durumu	Vücut ağırlığı, zeka, komplikasyonlar	Toplam hastaların yaklaşık oranı
ben (klasik ders)		10-12 yaşlarında yürüme yeteneğini kaybeder. Genel kas zayıflığı, ardından skolyoz, ayak bileği, diz ve diğer eklemlerde kontraktürler	Vücut ağırlığı azalır. Zihinsel gelişim normaldir; kardiyomiyopati 8-10 yıl sonra tespit edilir
II (Cushingoid sendromlu)		10 yaş ve öncesinde yürüme yeteneğini kaybeder. Genelleştirilmiş kas zayıflığı, ardından skolyoz, ayak bileği ve diğer eklemlerde kontraktürler	Obezite (ay şeklindeki yüz, kadın tipi yağ birikimi). Kardiyomiyopati 10 yıl sonra tespit ediliyor
III (doğuştan form)	Yaşamın 1.-2. yılı	10 yaşına kadar, bazen 6,5-7 yaşına kadar yürüme yeteneğini kaybeder. Erken çoklu kontraktürler. Hızlı ilerleme	Vücut ağırlığı azalmış veya normal. Bozulmuş zihinsel fonksiyon. Kardiyomiyopati 7-10 yaşlarında tespit ediliyor
IV (kardiyomiyopatik)		6.5-7 yaşlarında, kas zayıflığının küçük belirtileri (merdiven çıkma zorluğu) ile kardiyomiyopati tespit edilir. Nispeten yavaş ilerleme	Vücut ağırlığı azalmış veya normal. Zihinsel gelişim normaldir
V (karışık)		10-12 yaş ve öncesinde yürüme yeteneğini kaybeder. Genelleştirilmiş kas zayıflığı	Çeşitli kombinasyonlar

Duchenne kas distrofisinin tanısı tıbbi öyküye (aile öyküsü dahil), hastalığın klinik tablosuna ve bir dizi ek araştırma yöntemine dayanır. İkincisi şunları içerir:

Kan serumu CPK testi . Sağlıklı hücrelerde CK, fosfokreatin ve ADP'den kreatin ve ATP sentezini katalize eder. Duchenne kas distrofisinde (ve daha az ölçüde) fiziksel aktivite, büyük miktarda CPK salınımına yol açarak inflamatuar bir tepkiyi başlatır. Bu nedenle serum CPK düzeyi Duchenne müsküler distrofisinde ve daha az oranda da önemli ölçüde artar. Bazı distrofinopatilerde serum CPK seviyelerindeki sapmalar tabloda gösterilmektedir.

	Fenotip	vakaların yüzdesi	CPK konsantrasyonları
Erkekler	Duchenne kas distrofisi		Normalden 10 kat veya daha fazla
			Normalden 5 kat veya daha fazla
	Duchenne ile ilişkili dilate kardiyomiyopati	Çoğu durumda	Tanıtıldı
Kadın taşıyıcılar	Duchenne kas distrofisi		Normalden 2-10 kat daha yüksek
			Normalden 2-10 kat daha yüksek

Yaşla birlikte, distrofik kas lifleri emildiğinden CPK konsantrasyonu giderek azalır.

ENMG . Primer kas lezyonlarını nörojenik olanlardan ayırt etmenizi sağlar. İlkinde, hızla toplanan, kısa süreli, çok fazlı, düşük amplitüdlü motor ünite potansiyelleri tespit edilir. Hastalık ilerledikçe ENMG girişim paterni, azalan katılım nedeniyle azalır ve sonunda kasın biyoelektriksel "sessizliği" kaydedilir. ENMG verileri spesifik değildir ve her türlü birincil kas lezyonu için aynıdır. Bu nedenle pratikte ENMG, Duchenne kas distrofisinin tanısında oldukça nadir kullanılmaktadır.

İskelet kası biyopsisi . Biyopsi örneklerinin histolojik incelemesinin yanı sıra immünohistokimyasal testler ve Western blotlama için üretilmiştir. Histolojik olarak hastalığın erken evrelerinde spesifik olmayan distrofik değişiklikler tespit edilir - lif boyutunda değişkenlik, nekroz ve rejenerasyon odakları, hyalinizasyon; sonraki aşamalarda - yağ birikintileri ve bağ dokusunun çoğalması.

Duchenne kas distrofisi, hematoksilen-eozin ile boyanmış kas biyopsisi bölümü. Endo ve perimisyumda belirgin fibrozis vardır, atrofik ve hipertrofik liflerin varlığına bağlı olarak kas liflerinin çapında belirgin değişkenlik vardır (kaynak: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870086.jpg)

Duchenne kas distrofisi, hematoksilen-eozin ile boyanmış kas biyopsisi bölümü. Bu bölümün çoğunu kaplayan iki kas lifi aslında yeni oluşmuş bir bağ dokusu köprüsüyle bölünmüş tek bir hipertrofik liftir. (kaynak: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870088.jpg)

Duchenne kas distrofisi, hematoksilen-eozin ile boyanmış kas biyopsisi bölümü. Miyofagositoz aşamasında soluk sitoplazmalı nekrotik bir kas lifi görülebilir. Ek olarak, bölüm miyodistrofik sürecin aşağıdaki belirtilerini göstermektedir: kas lifi çekirdeklerinin sayısında bir artış, kas lifi çapında anormal derecede yüksek değişkenlik, iki hyalinize kas lifi (nekrotik olanın hemen altında) ve belirgin fibrozis

Duchenne kas distrofisi, hematoksilen-eozin ile boyanmış kas biyopsisi bölümü. Bazı lifler daha büyük, daha kırmızımsı ve camsı görünür. Bunlara "hyalinize" veya "koyu" denir ve aşırı kasılmış kas lifleridir. Bu bölüm ayrıca lif çapındaki anormal değişkenliği, kas liflerinin lokal nekrozunu, kas lifi çekirdeklerinin sayısında orta derecede bir artışı ve endo ve perimisyumun belirgin fibrozisini gösterir. Hyalinize liflerin artefakt olarak oluşabileceği dikkate alınmalıdır. (kaynak: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870089.jpg)

Duchenne kas distrofisinden ölen bir hastanın gastroknemius kası biyopsisinden bir kesit. Kas dokusunun yağ hücreleriyle büyük oranda yer değiştirmesi görülebilir (kaynak: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/49/Duchenne-muscular-dystrophy.jpg/800px-Duchenne-muscular-dystrophy.jpg)

Tanının özgüllüğünü arttırmak için kullanılır. immünohistokimyasal çalışma Distrofin molekülünün C terminaline, orta bölgesine ve N terminaline anti-distrofin antikorları ile boyanarak kas biyopsisinden elde edilen kas liflerindeki distrofin yüzdesinin belirlenmesi ile. Sağlam kas dokusunu bu yöntemle boyarken, distrofinin subsarkolemmal lokalizasyonuna karşılık gelen, kas liflerinin çevresi boyunca boyanın düzgün bir dağılımı ortaya çıkar.

Distrofin için sağlıklı kas biyopsisinin immünohistokimyasal analizi. Distrofine karşı antikorlarla boyanmış bir kesit, tüm kas liflerinin zarında tekdüze subsarkolemmal kahverengi boyanmayı gösterir (kaynak: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870093.jpg)

Duchenne kas distrofisinde, C-, N-terminal ve orta bölgeye yönelik antikorlar kullanıldığında subsarkolemmal boyama tespit edilmez (yalnızca N-terminaline yönelik antikorlar kullanıldığında).

Duchenne kas distrofisi, distrofin için kas biyopsisinin immünohistokimyasal analizi. Kas liflerinin hiçbiri (şekilde okla işaretlenmiş olan hariç) distrofine karşı antikorlarla boyanmamıştır. C terminaline, N terminaline ve distrofinin orta bölgesine karşı antikorlarla boyanırken aynı sonuç elde edilir (kaynak: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870095.jpg)

Nadir durumlarda, tek lifler immünohistokimyasal inceleme sırasında lekelenmeyi koruyabilir (bu tür bir lif önceki şekilde bir okla işaretlenmiştir). Bu, distrofin genindeki ikinci bir mutasyon nedeniyle meydana gelir, okuma çerçevesini eski haline getirir ve böylece bu lifte distrofin sentezi olasılığını bırakır. Bu gözlemler, kas distrofilerine yönelik potansiyel tedavilerden birinin geliştirilmesine yönelik umutları açıyor.

Doğum sonrası dönemde esas olarak nöromüsküler kavşakta sentezlenen, distrofinin otozomal bir homologu olan utrofin için kas biyopsisini immünohistokimyasal olarak incelemek de mümkündür. Distrofinopatilerde utrofin ekspresyonu artar ve sarkolemde tespit edilebilir.

Normal koşullarda (A) ve Duchenne kas distrofisinde (B) utrofin için kas biyopsisinin immünohistokimyasal analizi. Şekil A, çocuklarda ve yetişkinlerde utrofinin normal ekspresyonunu göstermektedir: lifler lekelenmemiştir, utrofin yalnızca damar duvarında tespit edilmiştir. Şekil B, distrofinopatide utrofin ekspresyonunun aktivasyonunu göstermektedir: sarkolemmalar yoğun şekilde boyanmıştır; bu, distrofin eksikliği koşulları altında telafi edici utrofin sentezinin bir yansıması olabilir. Kas liflerinin sitoplazmasındaki temizleme alanları, buz mikro kristalleri şeklindeki eserlere karşılık gelir (kaynak: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870172.jpg)

Western lekeleme - Antikorlar kullanılarak karmaşık karışımlardaki belirli proteinleri belirlemek için kullanılan modern, oldukça hassas bir analitik yöntem. Yöntem, jel elektroforezi ve immünokimyasal antijen-antikor reaksiyonunun bir kombinasyonuna dayanmaktadır. Jel elektroforezi kullanılarak proteinler bir poliakrilamid jel içerisinde ayrılır. Daha sonra proteinler bir nitroselüloz veya PVDF membranına aktarılır. Daha sonra bir sandviç yöntemi kullanılarak antikorlar kullanılarak tespit edilirler: ilk önce proteinler birincil (mono- veya poliklonal) antikorlara bağlanır, onlar da daha sonra enzimlere (yaban turpu peroksidazı veya alkalin fosfataz) konjuge edilmiş ikincil antikorlara bağlanır. İncelenen proteinin görselleştirilmesi, kolorimetrik, kemilüminesan ve floresan tespit yöntemleriyle belirlenen bir ürünün oluşumuyla uygun bir biyokimyasal reaksiyonun gerçekleştirilmesiyle sağlanır. Protein miktarı dansitometri kullanılarak değerlendirilebilir. Proteinlerin elektroforetik olarak ayrılması ve monoklonal antikorların özgüllüğü sayesinde yüksek derecede çözünürlük elde edilir. Optimum koşullar altında Western blotlama, 1 ng'den daha düşük miktarlardaki antijeni tespit edebilir. Yöntem, immünohistokimyasal çalışmaların olumlu sonuçlarını doğrulamak için kullanılır. Duchenne müsküler distrofisinde distrofin miktarı normalin %0-5'i kadardır.

Genetik kan testi . Bu şu anda Duchenne kas distrofisini (ve diğer distrofinopatileri) teşhis etmek için en doğru yöntemdir ve yüksek bilgi içeriği nedeniyle genellikle bu hastalığın yurtdışında teşhis edilmesi için tek ek yöntemdir. Bunun nedeni, distrofinopatilerin yalnızca bir genin - DYS geninin mutasyonları nedeniyle gelişmesidir. Çalışmayı yürütmek için 2 ml venöz kan gereklidir. Çalışma, silme/çoğaltma arama ve mutasyonları analiz etme (tarama) yöntemleri kullanılarak gerçekleştirilmekte olup, oldukça emek yoğun ve mali açıdan pahalıdır.

Duchenne kas distrofisinin doğum öncesi tanısı, moleküler genetik araştırma (karakteristik mutasyonlar için fetal hücre DNA'sının analizi), fetal kas biyopsisi ve preimplantasyon gen tanısı kullanılarak mümkündür.

Duchenne kas distrofisinin tedavisi henüz geliştirilmemiştir. Hastalığın ilerlemesini bir miktar yavaşlatmanın ve hastaların yaşam kalitesini iyileştirmenin yalnızca yolları vardır.

Hastalığın seyrini etkileyen ilaç tedavisi şunları içerir:

Glukokortikosteroidlerin alınması. Çocuğun fiziksel gelişiminin gözle görülür şekilde durduğu bir zamanda (genellikle 4-6 yaşlarında) oral glukokortikosteroid tedavisine başlanırsa, kas kaybının ilerlemesinde gözle görülür bir gecikme, kaslarda artış olduğu kanıtlanmıştır. Güç ve hastanın fonksiyonel durumunda iyileşme. Çocuk hareket etme yeteneğini kaybettiğinde glukokortikosteroidler reçete edilirse etkinlikleri sıfıra yakındır. Aynı zamanda bu grup ilaçların etkisini sadece immünosupresyonla açıklamak mümkün değildir. Çalışmaların gösterdiği gibi, Duchenne kas distrofisi olan hastalara immün baskılayıcı azatiyoprinin uygulanmasına herhangi bir terapötik etki eşlik etmemektedir. Optimum tedavi rejimi prednizolonÖnemli yan etkiler ortaya çıkana kadar ağızdan 0,75 mg/kg/günlük (ancak 40 mg/günden fazla olmayan) günlük bir dozun ağızdan alınması kabul edilir; bundan sonra doz kademeli olarak 0,5 mg/kg/güne düşürülür ve eğer ciddi yan etkileri devam etmektedir - 0,3 mg/kg/gün'e kadar. Alternatif bir rejim, aynı dozları günaşırı almak veya "aralıklı" kullanımdır (10 gün uygulama, 10-20 gün ara). Günlük alım geçmişine sahip kişiler prednizon obezite ve davranış bozuklukları geliştiğinde haftada iki gün (örneğin cuma ve cumartesi günleri) 5 mg/kg dozuna geçilmesi önerilebilir. Tedavinin başlangıcından itibaren 10. günde olumlu bir etki (kas gücünde artış) gözlenir. Avrupa'da ve diğer bazı ülkelerde prednizolonun sentetik bir türevi kullanılmaktadır - Deflazakort(İngiltere, İspanya, Hindistan, Brezilya, Panama ve Honduras'ta üretilmiştir). Özellikle obezite açısından daha az yan etkiye neden olduğu gösterilmiştir, ancak kullanımıyla asemptomatik kataraktların gelişme olasılığı daha yüksektir. Dozaj Deflazakort– 0,9 mg/kg/gün (fakat 39 mg/günden fazla olmamalıdır). Pek çok uzman, hastanın tekerlekli sandalyeye geçtikten sonra bile bakım dozunda glukokortikosteroid verilmesini önermektedir: bu onun kollarındaki kuvveti daha uzun süre korumasına, kalp-solunum bozukluklarının ilerlemesini ve skolyotik omurga deformitesinin gelişimini yavaşlatmasına olanak tanır. Uzun süreli glukokortikosteroid tedavisinin ana yan etkileri şunlardır: davranış bozuklukları, büyüme geriliği, obezite, osteoporoz, bozulmuş glukoz toleransı, immünosupresyon, adrenal yetmezlik, dispepsi, peptik ülserler, katarakt, cilt belirtileri. Çoğu ilacın dozunu azaltmadan tedavi edilebilir.

β2-adrenerjik reseptör agonistlerinin alınması. Birçok randomize çalışma, β2-agonistlerin kas gücü üzerinde olumlu etkisi olduğunu ancak hastalığın seyri üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Bu maddeler bronşiyal astımı tedavi etmek için kullanılır ve salbutamol, formoterol vb. ilaçları içerir.

Başka ilaçlar almak. Amino asitler, karnitin, koenzim Q10, balık yağı, yeşil çay ekstraktı ve E vitamininin hastalığın seyrine olumlu etkisi olması mümkündür.

Kardiyotropik ilaçlar almak. Duchenne kas distrofisi olan hastaların yaklaşık 2/3'ünde belirli kalp sorunları yaşanmaktadır ve belki de bunların en önemlisi dilate kardiyomiyopatinin gelişmesidir. Hastada ekokardiyografik (veya klinik) belirtiler geliştiğinde ACE inhibitörleri reçete edilir; 3 aylık tedaviden sonra düzelme olmazsa beta blokerler (karvedilol veya metoprolol) eklenir. İlerleyen bir seyir durumunda diüretikler ve digitalis preparatları eklenir.

İlaç dışı yöntemler. Uygun fiziksel aktiviteyi teşvik edin: Hareketsiz bir yaşam tarzı kas fonksiyon bozukluğunun ilerlemesini hızlandırır. Fizyoterapötik prosedürler ve konuşma terapisti ile yapılan seanslar da endikedir. Yapay akciğer ventilasyonu, çeşitli ortopedik cihazlar ve motorlu tekerlekli sandalyeler de kullanılmaktadır.

Tüm bu önlemlere rağmen hastalığın prognozu genellikle olumsuzdur: çoğu hasta yaklaşık 25 yaşında, çoğunlukla da solunum bozukluklarından ölmektedir.

Şu anda, Duchenne kas distrofisinin tedavisi için umut verici yeni yöntemler geliştirmeyi amaçlayan dünya çapında araştırmalar yürütülmektedir.

Gen tedavisi. Distrofin geninin yapısına, ürünlerine ve hastalığın biyomekanizmalarının aydınlatılmasına ilişkin araştırmalardaki bariz başarılara rağmen, Duchenne kas distrofisi için gen terapisinde gerçek başarıya henüz ulaşılamamıştır. Görünüşe göre bunun nedeni, yalnızca genin ve onun haberci RNA'sının (mRNA) devasa boyutu değil, aynı zamanda esas olarak geni kaslara iletecek etkili araçların eksikliği ve ayrıca bir bağışıklık sisteminin gelişmesidir. genin tanıtılmasına yanıt. Terapötik etkinin elde edilmesinin, sadece iskelet kaslarının değil, kalp ve diyafram kaslarının da dahil olduğu tüm kas liflerinin en az %20'sinin, hatta son verilere göre %40'ının başarılı transfeksiyonu ile mümkün olduğuna inanılmaktadır. Bu durumda, transfeksiyonun etkinliği için ana kriterler şunlardır: distrofin pozitif kas liflerinin görünümü, Duchenne kas distrofisinin biyokimyasal belirteçlerinin seviyesinin normalleşmesi, fizyolojik parametrelerdeki değişiklikler (kas gücü vb.).

Şu anda aktif olarak geliştirilmekte olan gen terapisi yaklaşımlarında, birkaç yön ayırt edilebilir: 1) rekombinant viral partiküllerin bir parçası olarak distrofin geninin tamamlayıcı DNA'sının (cDNA) normal kopyalarının dahil edilmesiyle veya viral olmayan dağıtım yöntemleri yoluyla kusurun düzeltilmesi ; 2) bir genin genomik kopyası veya birincil RNA transkripti seviyesindeki mutasyonların düzeltilmesi; 3) Ontogenez sırasında baskılanan distrofin geninin otozomal homologu olan utrofin geninin kas liflerinde ve hücrelerinde aktivasyon.

Viral vektörler kullanılarak kas liflerinin transfeksiyonu . Deneyler hem "mini" DYS geninin kesik cDNA'sını taşıyan retroviral vektörlerle, hem de bu genin tam uzunluktaki cDNA'sını taşıyabilen adenoviral vektörlerle gerçekleştirildi. Fareler üzerinde yapılan deneylerde, distrofin geninin cDNA'sı ile rekombinant bir adenovirüsün intravenöz uygulanmasından sonra iskelet ve kalp kaslarının oldukça etkili ve uzun süreli transfeksiyonunu göstermek mümkün olmuştur. İnsan distrofin geninin tam uzunluktaki cDNA'sı kullanılarak mdx farelerinin (DYS geninde kusurlu farelerden oluşan bir laboratuvar popülasyonu) diyafram kaslarında distrofinin transfeksiyonu ve sentezinin temel olasılığı da gösterilmiştir. Distrofin sentezini normalleştirmenin yanı sıra, bu genin aşırı ekspresyonunun (normalden 50 kat daha yüksek protein seviyeleri) zararlı yan etkilere sahip olmadığını göstermek mümkün oldu. Aynı zamanda viral taşıyıcıların özellikle in vivo deneylerde kullanımı önemli metodolojik zorluklarla karşılaşmaktadır. Bunlar arasında retrovirüslerin paketleme yeteneğinin yetersiz olması ve yardımcı hücrelere duyulan ihtiyaç yer almaktadır. Genetik yapıların iletilmesi için viral vektörlerin kullanılmasının önündeki en büyük ciddi engel, viral antijenlere karşı belirgin bağışıklık tepkisidir. Konakçı virüsün genomunu değiştirmek, viral genomun boyutunu mümkün olan minimum boyuta indirmek için yapılan muazzam çalışmalara rağmen, bağışıklık tepkisi yine de devam ediyor ve gen yapılarının tekrar tekrar eklenmesini anlamsız hale getiriyor. Bununla birlikte viral dağıtım yöntemlerini iyileştirmeye yönelik çalışmalar durmuyor. En umut verici seçenek, distrofin geninin yeni doğmuş farelere dahil edilmesidir. Farelerin bir adenoviral vektör ile transfeksiyonu ve pK8 polilizin ile DNA sıkıştırması sonucunda distrofin ekspresyonunun neredeyse 1 yıl boyunca kaydedildiği gösterilmiştir.

Distrofin geninin cDNA'sını iletmenin viral olmayan yöntemleri . Viral olmayan dağıtım yöntemleri arasında balistik transfeksiyon, elektroporasyon (elektroşok) yöntemleri, genetik yapıların lipozomlara yerleştirilmesi veya oligopeptitler, moleküler konjugatlar ve polimer taşıyıcılarla paketlenmesi yer alır. Bu taşıyıcılar, viral vektörlerin doğasında bulunan dezavantajlardan büyük ölçüde yoksundur, ancak çoğunun dönüştürülme yeteneği, viral vektörlerinkinden daha düşüktür. İnsan distrofin geninin cDNA'sı ile çıplak plazmid DNA'nın verilmesine ilişkin ilk deneyler, mdx farelerinde transfeksiyon olasılığını ve distrofin pozitif kas liflerinin ortaya çıkma olasılığını gösterdi.

Bugüne kadarki en ileri çalışmalar, distrofin geninin elektroporasyon yoluyla veya dekstranın polimerik formuna dayanan bir taşıyıcıyla verilmesine ilişkin çalışmalardır. İkinci durumda, distrofin genini iletmek için dekstran kullanıldı ve kendiliğinden birleşen bir DNA polimer kompleksi sağlandı. Toksisite ve bağışıklık tepkisinin olmaması, çeşitli kas gruplarına yayılma ve oldukça uzun süreli (iki aydan fazla) ifade, bu dağıtım sisteminin klinik deneyler için umut verici olduğunu gösterdi.

Elektroporasyon kullanarak genetik yapıları kaslara aktarmak için fareler, sıçanlar, tavşanlar ve maymunlar üzerinde yapılan deneylerde daha da cesaret verici sonuçlar elde edildi. β-galaktosidaz geni LacZ'ye sahip plazmidlerin dahil edilmesinden 30 saniye sonra sekiz kat elektrik darbesi (200 V/cm2, 20 msn, 17 Hz), kas liflerinin %76'sında β-galaktosidaz sentezine yol açtı, ve sadece %8'inde elektrik şoku kullanımıyla.

Distrofin geninin birincil transkript seviyesinde gen terapisi . Bu yöntemlerden George Dixon'ın İngiltere'deki laboratuvarında geliştirilen, mutant stop kodonu taşıyan ekzonun hedefli kaybı tekniği özellikle dikkat çekiyor. Çalışma, distrofin geninin 23. ekzonunda anlamsız bir mutasyona sahip mdx farelerinden alınan miyoblastlar üzerinde in vitro olarak gerçekleştirildi. İn vitro koşullar altında, spesifik oligonükleotidler (antisens oligonükleotidler) ile transfeksiyondan 6 saat sonra, mutant ekson 23'ün çıkarılmasının mRNA'nın %50'sinde ve 24 saat sonra mRNA'nın %100'ünde meydana geldiği gösterilmiştir. Bu yaklaşımın vaadi, işlevsel olarak önemsiz bir ekzonda kusurlu olmasına rağmen miyoblastların tam uzunluktaki distrofin proteinini sentezlemeye başlaması gerçeğinde yatmaktadır. Modifiye miyoblastlar bir hastaya nakledildikten sonra işlevi geri getirebilecek ve etkilenen kas liflerinin ölümünü önleyebilecek.

Yöntemin özgünlüğü ve büyük umutları göz önüne alındığında, özünün kısa bir açıklaması üzerinde duracağız. Protein distrofininin, kas lifinin "iskeletinin" proteinlerini kas lifini çevreleyen bağ dokusu yapılarına bağlayarak bir "çapa" işlevi gerçekleştirdiğini hatırlayalım. Kas kasılması ve gevşemesi sırasında kas liflerini hasardan koruyan bir “amortisör” görevi görür. Distrofin şematik olarak bir çapayı ve bir tekneyi birbirine bağlayan bir halat olarak temsil edilebilir. Çapa ancak tekneye halatla bağlı olduğu takdirde işlevini yerine getirebilir.

Distrofinin "çapa" fonksiyonunun şematik gösterimi (

Böyle nadir ve ciddi bir genetik hastalık hakkında ilerleyici Duchenne kas distrofisi Rusya'da pratikte konuşulmuyor. Sadece ebeveynler değil, birçok doktor da bu durumla ilk kez karşılaşıyor ve hasta çocuklarla ne yapılması gerektiği konusunda pek bir anlayışa sahip değil. Bu arada, çare bulmak için şu anda onlarca uluslararası çalışma yürütülüyor.

Yönetmen vekili, verdiği röportajda bu hastalığın nasıl ve neden ortaya çıktığını, tanı aşamasında ne gibi zorluklarla karşılaşılabileceğini, bu korkunç hastalığın bir tedavisinin olup olmadığını anlattı. Pediatri Araştırma Enstitüsü Çocuk Nöromüsküler Merkezi Başkanı, Tıp Bilimleri Adayı Dmitry Vlodavets.

Bize hastalığı, nasıl ortaya çıktığını ve ebeveynlerin bunu zamanında tespit etmek için nelere dikkat etmesi gerektiğini anlatır mısınız?

Son verilere göre, daha önce inanıldığı gibi 3.000'de bir değil, 5.000 erkek çocuktan biri Duchenne miyopatisiyle doğuyor. Bu istatistikleri Moskova gibi yılda yaklaşık 100 bin çocuğun doğduğu büyük bir şehre aktarırsak, her yıl 10 çocuğun Duchenne miyopatisi ile doğması gerekir.

Ortalama olarak hastalık beş yaşında kendini göstermeye başlar. Çocuklar yürürken önemli zorluklar yaşar, çabuk yorulur, merdiven çıkmakta zorlanır ve yerden kalkarken Govers'ın miyopatik tekniklerini ("merdivenle ayağa kalkma") kullanırlar. Bir diğer önemli semptom ise büyük inciklerdir. Aile üyeleri başlangıçta çocuğun büyüyüp sporcu olacağını düşünerek mutlu olurlar ancak kısa süre sonra durumun öyle olmadığı anlaşılır.

- Yani çocuk tamamen sağlıklı ve beş yaşında aniden hastalık kendini göstermeye mi başlıyor?

Tam olarak değil. Minimal belirtiler genellikle daha erken ortaya çıkar, ancak fark edilmeden de geçebilir. Ebeveynlere çocuğun oyun alanında veya günlük fiziksel aktivite sırasında nasıl davrandığı ayrıntılı olarak sorulursa, örneğin çömelmeyi, yavaş koşmayı veya zıplamayı asla öğrenmediği ortaya çıkar...

Hastaların yalnızca yüzde 10'unda, doğumdan itibaren belirgin klinik belirtilerin ortaya çıktığı, hastalığın infantil tipi vardır. Bu durumda çocuk zaten yaşamın ilk yılında zayıf ve uyuşuktur, diğerlerinden daha geç yürümeye başlar ve daha sonra motor beceriler kazanır.

- Peki hastalık gelecekte nasıl gelişir?

Ne yazık ki hastalık oldukça hızlı ilerliyor. Erkeklerde zamanla lomber omurgada hiperlordoz gelişir (bükülme), osteoporoz (kemik yoğunluğunun azalması) ve eklem kontraktürleri (sınırlı hareket kabiliyeti) meydana gelir.

Ortalama olarak 8-12 yaşlarında çocuklar bağımsız hareket etme yeteneğini kaybederler. Her ne kadar her şey bireysel özelliklere bağlı olsa da. Altı yaşında tekerlekli sandalyeye mahkum olan erkek çocuklar da var, 15-16 yaşında yürüyebilenler de var.

Hastalar bağımsız hareket etme yeteneğini kaybettiğinde diz, kalça, dirsek ve interfalangeal kontraktürler dahil olmak üzere yeni kontraktürler gelişir. Diğer bir sorun ise omurganın eğriliğidir. Sonuçta erkek çocuklar hala okula gidiyor, yazıyor, okuyor ve duruşları kötüyse bazen cerrahi müdahale gerektiren S şeklinde skolyoz gelişebiliyor.

Hastaların yüzde 70'inde 15 yaşına kadar kardiyomiyopati gelişiyor, ardından ilerleyici kalp ve solunum yetmezliği ortaya çıkıyor ve bu nedenle 15-25 yaşlarında ölüyorlar. Burada her şeyin kişiye özel olduğunu ve bazı hastaların 30-40 yıla kadar yaşadığını da belirtmekte fayda var.

Peki bu hastalık neden çocuklarda ortaya çıkıyor? Peki bu kadar ağır sonuçlara yol açan genetik mekanizmayı tetikleyen şey nedir?

Duchenne müsküler distrofi, kaslarımızın düzgün çalışması için gerekli olan distrofin proteininin sentezindeki bozuklukla ilişkili genetik bir hastalıktır. Distrofin proteininin üretiminden sorumlu gen X kromozomunda yer aldığından hastalık, X'e bağlı kalıtım tipine göre kalıtsaldır.

Moleküler standartlara göre bu dev bir gendir, 79 parçadan oluşur - ekson. Bu gende bir mutasyon varsa, kas hücrelerinde distrofin proteini sentezlenemez, kas dokusu yavaş yavaş ölür ve yerini yağ ve bağ dokusu alır. Vakaların yüzde 60'ında mutasyon, bir veya daha fazla ekzonun silinmesi (kaybı) veya çoğaltılmasıdır (iki katına çıkması). Diğer durumlarda nokta mutasyonlarıyla uğraşıyoruz.

- Duchenne kas distrofisi neden sadece erkek çocuklarda görülür?

Gerçek şu ki, bir erkeğin karyotipinde annesinden aldığı yalnızca bir X kromozomu vardır. Ve eğer hasarlı bir gene sahip bir X kromozomu aldıysa, vücudunda distrofin üretilmeyecek ve buna göre miyodistrofi kendini gösterecektir.

Bir kadının her zaman iki X kromozomu vardır. Ve eğer bunlardan biri hastalıklı bir gen içeriyorsa, ikincisi sağlıklıdır ve distrofin üretir, dolayısıyla hastalık kendini göstermez. Ancak oğlan her zaman hastalıklı geni annesinden almıyor. Vakaların yaklaşık yüzde 40'ında mutasyon, anne-babanın taşıyıcı olmadığı durumlarda kendiliğinden meydana gelir.

Bu hastalığın Becker formu adı verilen daha hafif bir formunun olduğunu okudum. Genetik düzeydeki farkı nedir?

Gerçek şu ki ekzonların farklı şekilleri vardır. Distrofin genini 79 parçanın tek sıra halinde dizildiği bir yapboz gibi düşünebiliriz. Gen eksikse, örneğin 51, 52 ve 53 numaralı eksonlar, o zaman 50'nci artık 54'üncüye bağlanamayacaktır. Protein sentezi başlar, ekson 50'ye ulaşır ve durur.

Buna okuma çerçevesi bozukluğu denir ve Duchenne miyopatisine neden olur. Ancak bazen okuma çerçevesi doğanın kendisi tarafından onarılır. Örneğin, bir gen 20 ve 21 numaralı eksonları kaybetmiştir ancak 19 numaralı ekzonun şekli, 22 numaralı ekzona bağlanabilecek şekildedir. Protein sentezi tamamlanmaya devam eder ve biraz kısaltılmış ancak tamamen işlevsel bir distrofin proteini elde edilir.

Bu protein de işe yarıyor ve hastalık Becker formu adı verilen daha korunmuş bir formda ortaya çıkıyor. Daha az sıklıkta ortaya çıkar ve yaklaşık 20.000 erkek doğumundan birini etkiler. Hastalık daha hafiftir, kas güçsüzlüğü çok daha geç ortaya çıkar.

Mesela Becker formuna sahip hastalarımdan biri zaten 36 yaşında ve normal bir hayat yaşıyor. Bir ailesi var, araba kullanıyor, iyi bir işte çalışıyor. Ancak bu hastalarda daha şiddetli kardiyomiyopati olabilir. 18 yaşına geldiğinizde kalp nakli yaptırmanız gerekiyor.

Teşhis konusuna dönelim. Ebeveynler çocuklarının Duchenne kas distrofisi olduğundan şüpheleniyorsa nereye gitmeli ve hangi testleri yaptırmalı?

Evet, teşhis bugünlerde o kadar basit değil. Her şeyden önce ebeveynler yürürken zorluklara dikkat ederler ve bu nedenle ortopedi uzmanlarına giderler ancak kural olarak bu hastalığı bilmezler. Yani çocuğun nöroloğa gitmesi birkaç yılı bulabilir. Ve her nörolog bu hastalığı bilmiyor!

İki yıl önce hasta veri tabanımızı korumaya başladım. Onlardan kan alıyorum, klinik bilgiler topluyorum: erkek çocuklar hâlâ neler yapabiliyor, artık neler yapamıyorlar, kaç yaşında tekerlekli sandalyeye oturuyorlar. Rusya'nın her yerinden ve hatta komşu ülkelerden (Belarus, Ukrayna, Kırgızistan, Kazakistan, Tacikistan) insanlar bize geliyor. Oradaki doktorlar bu tür hastalarla ne yapacaklarını bile bilmiyorlar ve onlardan çok korkuyorlar.

Şu anda veri tabanımda Duchenne ve Becker kas distrofisi olan 356 hasta var. Ve bazı tahminlere göre yalnızca Rusya'da yaklaşık 4.000 hasta olması gerekiyor. Neredeler? Bilinmeyen. Yaşadığınız yerdeki nörolog, hastalığınızın tedavi edilemeyeceğini ve çocuğunuzun yakında öleceğini söyleyebilir. Ve ebeveynler hiçbir şey yapmıyor. Sağlık Bakanlığı'nın bölge müdürlüğüyle iletişime geçme imkanları olmasına rağmen muayene için Moskova'ya ücretsiz sevk veriyorlar.

Hastaların yüzde 30'unda şu ya da bu derecede ortaya çıkan zeka geriliği tanıyı büyük ölçüde engelliyor. Örneğin, altı ay önce ciddi gelişimsel gecikme yaşayan ve otistik bozukluk tanısıyla izlenen dokuz yaşındaki bir hastaya teşhis koydum.

Duchenne kas distrofisinde kandaki kreatin kinaz (CK) yüzlerce kat artar! Ancak ülkemizde hala tüm doktorlar CPK analizinin ne olduğunu bilmiyor. Örneğin Tula bölgesinden CPK değeri 25 birim olan bir çocuk geliyor. Analizi yeniden yapıyoruz ve aslında 25.000 birimi olduğu ortaya çıkıyor!

Ve çoğu zaman KFK'yı hiç izlemiyorlar. Çoğunlukla ALT ve AST testleri yapıyorlar. Bunlar, doktorların kafasında hepatit, hepatoz, siroz gibi bulaşıcı karaciğer hastalıklarıyla yakından ilişkili olan enzimlerdir. Doktor ALT ve AST değerlerinin yüksek olduğunu görünce çocuğun hepatit olduğuna karar verir. Ancak bu durumda ALT ve AST ekstrahepatik kökenlidir; kaslar tahrip edildiğinde kana karışırlar.

- İlk önce hangi teşhis yöntemleri kullanılmalıdır?

Kas biyopsisi ve kas MR'ı yapılabilir. Bu yöntemler kas dokusunun yerini yağın aldığını veya kas yerine bağ dokusunun oluştuğunu görmeyi mümkün kılar. Ancak genetik bir hastalıkla karşı karşıya olduğumuz için tanı için doğru genetik analizin yapılması önemlidir.

Rus laboratuvarlarında bu işlem hâlâ yalnızca 19 ekzonun varlığının değerlendirilmesine olanak sağlayan PCR yöntemi kullanılarak yapılıyor. Evet, bu en yaygın mutasyonların bir kümesidir, ancak daha fazlası değildir. Bu yüzden birçok hasta sözde mutasyon olmadan bize geliyor. Mutasyonun bulunmadığını söyleyen bir çalışma sonucu var. Ama onlarda var ve arayış devam ettikçe hastalık ilerliyor.

79 eksonun tamamının durumunu değerlendirmenize olanak tanıyan modern bir MLPA testi vardır. Daha önce Utah'ta bir Amerikan laboratuvarıyla işbirliği yapmıştık, ancak iki yıl önce bunu yabancı laboratuvarlarla oldukça karşılaştırılabilir düzeyde iyi bir düzeyde kendimiz yapmaya başladık.

- Mutasyon tespit edilirse bundan sonra ne yapılmalı? Çocuğa yardım etmek mümkün mü, destek tedavisi var mı?

Birincisi, hormonal terapi kendini iyi kanıtlamıştır - eğer glukokortikosteroidler zamanında reçete edilirse, bağımsız yürümenin iki ila üç yıl uzatılmasını sağlayabilirsiniz. Düzenli kullanımda kas hücrelerinin ölümüyle ilişkili şişlik ve iltihaplar giderilir, kas zarı stabilize edilir, bu da belirli sayıda hücrenin korunmasına olanak sağlar. Genellikle iki ilaçtan biri reçete edilir - prednizolon veya deflazakort. Deflazacort daha az yan etkiye neden oluyor, ancak ilaç henüz Rusya Federasyonu'nda kayıtlı değil.

Son zamanlarda dilate kardiyomiyopatinin önlenmesinde ACE inhibitörlerinin reçetelenmesinin etkinliği kanıtlanmıştır. Bunlar genellikle büyükannelerin kan basıncını düşürmek için aldığı ilaçlardır. Bununla birlikte, Paris'teki Miyoloji Enstitüsü'nden meslektaşlarımız, ACE inhibitörlerinin erken reçete edilmesiyle, 15 yaşına gelindiğinde, Duchenne kas distrofisi olan hastaların yalnızca yüzde 20-30'unda (70 yerine) kardiyomiyopatinin geliştiğini gösteren bir çalışma yürüttüler. daha önce olduğu gibi yüzde). Aynı amaçla kalp atış hızını azaltan ilaçlar da reçete edilir.

Osteoporozu önlemek için D3 vitamini ve kalsiyum içeren ilaçların kullanımı endikedir.

Her sabah ve akşam özel esneme hareketleri yaptığınızdan ve geceleri ayak bileği eklemlerinize atel taktığınızdan emin olun. Bu çok önemli ama ebeveynler buna önem vermiyor.

Bir randevumda Arkhangelsk'ten hasta bir çocuğun babası vardı, ona nasıl esneme hareketleri yapılacağını gösterdim ve her şeyi anlattım. Bir yıl sonra geldiler; eklemler mükemmel durumda, hatta eskisinden daha iyi durumda. Bir yıl daha geçiyor - çocuk yürümeye devam ediyor! Babamın her gün tüm talimatları özenle ve tam olarak takip ettiği ortaya çıktı. Ve birisi diyor ki: çocuğumuz sızlandı ve biz bunu yapmayı bıraktık. Ve sonuç uygundur...

Çoğu zaman çocuklar yürümeyi kas zayıflığı nedeniyle değil, ebeveynlerin veya fizyoterapistlerin üzerinde çalışmadığı son derece ilerlemiş kontraktürler nedeniyle bırakırlar.

Ancak yine de glukokortikosteroidlere ve çatlaklara rağmen hastalık ilerliyor ve durdurulamıyor. Yoksa mümkün mü? Ekson atlama adı verilen bir tedavi gibi çeşitli deneylerin devam ettiğini biliyorum. Bu nedir ve mutasyona uğramış geni gerçekten iyileştiriyor mu?

İngilizce'deki skip kelimesi "atlama" anlamına gelir. Buradaki fikir, bir gendeki belirli eksonların üzerinden atlamanın okuma çerçevesinin onarılmasına neden olmasıdır. Bu, hücrelerde kısalmış distrofin üretilmeye başlandığı ve hastalığın daha korunmuş Becker formuna geçtiği anlamına gelir.

İki yabancı şirket - Prosensa (Hollanda) ve Sarepta (ABD) - Duchennes'in yaklaşık yüzde 13'ü olan belirli delesyonları olan hastaları nitelendiren ekzon 51'in ekzon atlamasına ilişkin klinik deneyler gerçekleştirdi. Klinik deneylerin üçüncü aşamasına katıldık: Dünyanın her yerinden gelen 186 hastadan sekizi bizimdi. Birkaç yıl boyunca haftada bir kez çocuklara deri altı enjeksiyon yapıldı.

Ancak veriler analiz edildikten sonra çalışmaların tedavi alan hastalarla plasebo alan hastalar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermediği ortaya çıktı. İlacı geliştiren şirket Prosensa iflas etti. Ekson atlamayla ilgili bu çalışmalar ve klinik denemeler şu anda Amerikalı Sarepta şirketi tarafından sürdürülüyor.

Teorik olarak bu yöntem yalnızca yaygın delesyonları olan ve etkilenen erkek çocukların yaklaşık yarısını oluşturan hastalar için uygundur. Tek bir ekson atlayan ilacın geliştirilmesi milyarlarca dolara mal oluyor ve nadir delesyonları olan hastalar için bu kesinlikle yapılmayacak.

Ayrıca Translarna adında çok pahalı olan ve Rusya'da satılmayan bir ilacın zaten olduğunu duydum.

Evet, ataluren veya Translarna yalnızca durma noktası mutasyonları olan hastalar için uygundur. Yanlış oluşturulmuş bir durdurma sinyalini bulabilir ve onun aracılığıyla geni okuyabilir. İlaç gerçekten çok pahalı: Yılda 25 kilo ağırlığındaki bir çocuğun tedavi süreci yaklaşık 600 bin avro.

- Peki bunu satın alanlar var mı?

İlacı üreten PTC firmasına göre bine kadar kişi ilacı kullanıyor. Henüz Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylanmadı ancak Avrupa Birliği'nde şirketin başka bir klinik araştırma yapması şartıyla onay aldı. Şirket henüz Rusya'da tescil başvurusunda bulunmadı. İsteyip belge sunsalar bile süreç birkaç yılı bulabilir. Rusya'da Translarna ilacının hayır kurumlarının yardımıyla satın alındığı çok sayıda hasta var. Bu arada mümkün olduğu kadar çok hastamızı dahil etmeye çalışacağımız bir klinik deney planlıyoruz.

- Şu anda dünyada başka hangi testler yapılıyor?

Orada oldukça fazla var. Fransız Miyoloji Enstitüsü şu anda mikrodistrofin taşıyan viral vektörlerle enfekte olmuş hayvanlar üzerinde testler yürütüyor. Bu genetik yapı, ilk önce tüm patolojik DNA'nın izole edildiği bir adenovirüs üzerine yerleştirilir ve daha sonra distrofin sentezinin başlaması için vücudun her hücresine bulaşması gerekir.

Sorun, adenovirüsün bir genin tüm nükleotid dizisini içerememesidir; bu çok büyüktür. Bu nedenle, yalnızca Duchenne formunun daha korunmuş Becker formuna dönüştürülmesine izin verecek ve distrofin sentezini tamamen eski haline getirmeyecek olan yalnızca mikrojen kullanılabilir. Ancak MRI'lar ve kas biyopsileri, laboratuvar hayvanları üzerinde yapılan çalışmalarda bazı kas hücrelerinin aslında distrofin üretmeye başladığını gösteriyor ki bu çok iyi bir şey.

Kök hücrelerle ilgili hipotezler de var. Kasların MR'ını çekerek Duchenne kas distrofisi olan hastalarda beş veya altı yaşına kadar kaslarda değişiklik olmadığını görüyoruz. Belki de bu, kök hücrelerin çalışması nedeniyle ortaya çıkar. Bir kas hücresi öldüğünde, onun yerine bir kök hücre gelir, onun yerini almaya çalışır ve bir şekilde işe yarar. Ve bu, kök hücre stoku tükenene kadar devam eder.

Ancak şimdilik bu sadece bir hipotez. “Hareketsiz” bir gen olan utrofin kullanma fikri var. Bu embriyonik bir distrofindir; yalnızca fetüs embriyonik durumdayken ve daha sonra etkisiz hale getirildiğinde çalışır. Tıkanıklığı bir şekilde ortadan kaldırırsanız ve tekrar çalışmasını sağlarsanız, o zaman kusurlu distrofin proteininin yerini alabilir ve normal kas fonksiyonunu geri yükleyebilir.

- Rusya'da ne tür araştırmalar yapılıyor?

Ne yazık ki bu bilimsel yönde çok büyük bir başarısızlık yaşıyoruz. Devlet kendi bilimine harcama yapmazsa, başkasının bilimine çok para harcamak zorunda kalacak. 1990'lı, 2000'li yıllarda ve bugün hala nöromüsküler hastalıkların araştırılması için bütçeden herhangi bir para ayrılmamaktadır.

30 yataklı ünitemiz tamamen personelimizin tutkusu üzerine inşa edilmiştir. Ama biz klinisyeniz, hastane ortamında ilaç geliştiremeyiz, moleküllerle ya da laboratuvar hayvanlarıyla çalışamayız. Bu, moleküler biyologların, veterinerlerin, eczacıların, eczacı-teknoloji uzmanlarının ve diğerlerinin işidir. Ve ancak test edilen ilaç molekülünün güvenliği kanıtlandıktan sonra, hastaların zaten katılabileceği birinci, ikinci ve üçüncü aşamaların klinik denemeleri gerçekleştirilir.

- Yabancı araştırmaların parasını kim ödüyor?

Örneğin Fransa'da Miyopati Enstitüsü yalnızca bağışlarla yaşıyor. Her yıl Aralık ayında, nöromüsküler hastalıkları olan çocukların ebeveynleri, şov dünyasının yıldızlarının, popüler TV sunucularının ve aktörlerin yer aldığı güçlü bir yardım etkinliği "Teleton" düzenler. Herkes canlı olarak arayabilir ve araştırma için istediği miktarda bağışta bulunabilir. Sonuç olarak her yıl milyonlarca avro topluyorlar!

Onların örneği ABD, İngiltere ve İtalya'da da takip edildi. Bu anlamda hedefe yönelik yardımlar ülkemizde daha yaygındır. İnsanlar belirli bir operasyon için, belirli bir çocuk için sandalye satın almak için para topluyorlar, ancak bilimsel araştırma için değil. Rusya'da, tüm bilimsel faaliyetlerin devlet araştırma enstitüleri tarafından yürütüldüğüne ve muhtemelen orada bir şeyler yapıldığına önceden inanılıyor, ancak durum hiç de böyle değil.

Şu anda Duchenne hakkında yürütülen tek Rus bilimsel araştırması, tek bir sponsoru olan, hasta çocuğun babası olan, az bilinen özel bir projedir.

- Hasta çocuklarla onları neyin beklediğini bilerek çalışmak psikolojik olarak kolay mı?

Tabii ki çocuklara çok üzülüyorum ama birinin onlara yardım etmesi gerekiyor. Genç bir uzmanken bir zamanlar delirdiğimi sanıyordum. Görünüşe göre etraftaki bütün çocuklar hastaydı. Sonra maaşımın dörtte biri karşılığında bir klinikte iş buldum çünkü resepsiyonda sadece sağlıklı çocuklar vardı! Sağlıklı çocuklara bakmak kolay ve keyifli! Ve yavaş yavaş her şey kafama yerleşti.

Aslında ebeveynlerle iletişim kurmak çok daha zordur. Anne babamızın ilk tepkisi reddedilmektir. Teşhise inanmıyorlar, yanlış buluyorlar, bazıları tekrar kontrol için İsrail'e ya da ABD'ye gidiyor. Bunun psikolojik bir savunma mekanizması olduğunu düşünüyorum. Ancak hastalığı kabul eden ebeveynlerle çalışmak çok daha kolaydır.

- Yurt dışına taşınma şansınız olsa bunu değerlendirir miydiniz?

Böyle bir fırsat vardı ama yine de sadece buraya ait olduğumu hissediyorum. Evet çeşitli kısıtlamalar var ama bana bağlı olan her şeyi yapıyorum. N.I. Rusya Ulusal Araştırma Tıp Üniversitesi Pediatri Fakültesi Nöroloji, Beyin Cerrahisi ve Tıbbi Genetik Bölümü'nde hastaları görüyorum ve öğrencilere ders veriyorum. Pirogov. Ve bir gün Rusya'da bir nöromüsküler merkezin ortaya çıkacağını hayal ediyorum.

Uzman görüşü

Elena Çoban. Duchenne kas distrofisi olan çocuklara yönelik "MoyMio" vakfının kurucu ortağı

Vakfın ilk ve ana programı “Birlikteyiz”dir. Bu, örneğin psikolojik rehabilitasyon kampları düzenlemektir. Nadir tanı alan bir çocuğun tıbbi destekten mahrum kaldığı ailelerde, son derece profesyonel uzmanlardan oluşan bir ekiple yapılan toplantılar göz ardı edilemez. Ancak Moskovalılar için ebeveyn kulübünde düzenli olarak toplantılar yapıyorsak, o zaman bölge sakinleriyle bu anlamda daha zor.

Bu nedenle yılda iki kez, sonbahar ve ilkbaharda, Rusya'nın her yerinden aileler bir haftalığına Kaluga bölgesindeki bir pansiyona geliyor. Çocuklar birbirlerini tanıyor, el sanatları yapıyor, eğitim alıyor, görevler düzenliyor ve diğer sınıflarda ebeveynler uzmanlarla iletişim kuruyor. Çocuk ve yetişkin psikologları, bir nörolog, bir kardiyolog, bir göğüs hastalıkları uzmanı kampa geliyor - Rusya'da bir yandan sayılabilecek olağanüstü profesyoneller. Duchenne kas distrofisi olan çocuğu olan tüm ailelerin programa katılımı ücretsizdir; vakıf ayrıca seyahat masraflarını da karşılamaktadır.

Bu yıl DMD Kliniği tıbbi programını başlattık. Çocuklarımızın federal bir tıp kurumundaki bekleme listesi şu anda yaklaşık bir yıldır ve ilerleyen bir hastalık için bu tamamen kabul edilemez bir süredir. Artık iki gün içinde bu bekleme listesindeki çocukların veya onların bakımı altında olan ve gidecek hiçbir yeri olmayan 18 yaş üstü çocukların kapsamlı bir muayenesini yapma fırsatımız var.

Avrupa'da Duchenne kas distrofisi olan kişiler ortalama 30 yıl kadar yaşarlar. Ne yazık ki Rusya'da çocuklar, hastalığın özellikleri dikkate alınmadan yardım aldıkları için genellikle on iki, on dört veya on altı yaşlarında ayrılıyor. Örneğin çocuklar yürüme yeteneğini kaybettikten sonra diyafram kasları hızla zayıflar ve öksürük refleksi azalır.

Duchenne kas distrofisi olan bir çocuk. (Kanada)

Sonuç olarak çocuklar soğuk algınlığı veya grip olduklarında balgamı temizlemek için kendi başlarına öksüremezler. Ve eğer doktor balgamı arttıran bir mukolitik reçete ederse, çocuk bunu öksüremeyecek ve boğulmaya başlayacaktır. En iyi ihtimalle boğazına bir delik açacaklar ve trakeostomi yoluyla nefes alacak. Ayrıca kan gazlarınızı izlemeden size oksijen verecekler ve bu da durumu daha da kötüleştirecektir. En kötü ihtimalle onu kurtaramayacaklar.

Bunun olmasını önlemek için sağlık personelinin bu hastalığın özelliklerini ve bakım sağlamanın özelliklerini bilmesi gerekir. Ailenin hastalıkla nasıl doğru yaşayacağını öğrenmesi gerekiyor. Solunum egzersizleri ve fizik tedavi, drenaj masajı ve balgam çıkarma. DMD'li çocukların kalitesi ve yaşam beklentisinin anahtarı budur. Bu sayede vatanımız dışındaki çocuklar ortalama 10 yıl daha uzun yaşıyor.

Çocukların bireysel ortopedik tekerlekli sandalyelere ve düzenli ilaçlara ihtiyaçları var. Rusya'da şu ana kadar Duchenne kas distrofisinin standart bir tıbbi bakıma sahip olmaması ve çocukların sistemik tıbbi bakımdan mahrum kalması nedeniyle ebeveynler tüm bunların masraflarını kendileri ödemek zorunda kalıyor. Ancak öncelikle Duchenne müsküler distrofisi olan hastaların tedavisi için bağımsız klinik tavsiyelere ihtiyaç vardır. Sonra bakım standardı. Bugün bu en önemli görevlerden biridir.

Denis Reshetov. Biyomühendis ve biyoinformatikçi, Marlin Biotech'te bilim direktörü

Şirketimiz üç yıl önce bir arkadaşımın oğluna Duchenne kas distrofisi teşhisi konulduğunda ortaya çıktı. Hastalığın kesin bir tedavisinin olmadığı, sadece destekleyici tedavi yöntemlerinin olduğu ancak prognozun hala kötü olduğu ortaya çıktı.

O dönemde Prosensa ve Sarepta'nın geliştirdiği ekzon 51'in ekzon atlaması hastamıza uygun değildi. Bunu farklı yapmaya karar verdik, anlatılan deneyleri defalarca tekrarladık, ancak yalnızca bu yaklaşımın işe yaramadığından emin olabildik, bu yüzden yeni bir tane aramamız gerekti.

Bir buçuk yıl önce, yeni teknolojiler sayesinde, gen yapılarının adeno-bağlantılı virüsler kullanılarak hücrelere aktarılması mümkün hale geldi. Şimdi mikrogeni hücrelere taşıyacak bir ilaç geliştiriyoruz. Şu anda fareler üzerinde deneyler yapıyoruz ve teknolojinin işe yaradığını anladığımız anda büyük miktarlarda virüs sentezlemeye ve klinik öncesi çalışmalara başlayacağız.

Elbette viral yaklaşım geliştiren tek kuruluş biz değiliz. Ama genellikle onlar mikrodistrofin üzerinde yoğunlaşıyorlar ve biz mikroutrofin ile daha çok çalışıyoruz. Bu yaklaşımın mutasyonun türüne bakılmaksızın tüm hastalar için uygun olmasını bekliyoruz.

Duchenne kas distrofisi nadir görülen bir hastalıktır. Bunun başka bir adı Duchenne müsküler distrofisi veya ilerleyici Duchenne müsküler distrofisidir. Bu isim hastalığın hızla ilerlemesinden kaynaklanmaktadır. Hastalık yaklaşık 100.000 kişiden 3'ünde görülür.Patoloji doğuştan genetik bir anormallikten kaynaklanır, şiddetlidir ve büyük bir kas grubunu etkiler. Zamanla kas sisteminin distrofisi, bağımsız hareket edememeye yol açar.

Duchenne kas distrofisi diğer organlarda patolojiye yol açar ve bu da kişinin yaşam beklentisini önemli ölçüde azaltır.

Duchenne kas distrofisi olan hastaların büyük çoğunluğu erkek çocuklardır. Kızlar bu hastalıktan çok nadiren muzdariptir. Bu doğuştan gelen bir hastalıktır. X kromozomundaki değişiklikler. X kromozomunun bir bölümünde distrofin proteininin üretimini kontrol eden bir gen vardır. Bu protein, kas lifi kılıflarının (sarkolemmalar) bütünlüğünü ve kasın gerilmeye karşı direncini etkiler. Aynı zamanda kas dokusundaki kalsiyum seviyelerini ve kas büyümesini de kontrol eder. İnsan vücudunda distrofin proteini eksikliği meydana gelirse, bu kas hücrelerinin (miyositler) kademeli olarak tahrip olmasına yol açar. Kaslarda dejeneratif değişiklikler meydana gelir, kas lifleri atrofiye uğrar, yok edilir ve yerini yağ ve bağ dokusu alır.

Progresif Duchenne kas distrofisinde, gen mutasyonu nedeniyle normal distrofin içeriği keskin bir şekilde azalır. Bu protein ya tamamen yoktur ya da vücutta kusurlu distrofin bulunur. Hasta kişilerde vücuttaki normal distrofin seviyesi %3'ten fazla değildir.

Kızlar ve kadınlar çok nadiren bu tür kas distrofisinden muzdariptir. Ancak genellikle değiştirilmiş bir genin taşıyıcılarıdırlar. Bunun nedeni hastalığın X kromozomu yoluyla bulaşma şeklidir. Bildiğiniz gibi erkeğin kromozom seti XY, kadının kromozom seti ise XX'tir. Çocuğun annesinin genetik yapısında kusurlu bir X kromozomu varsa, babada hastalık olmasa bile çocuk hasta doğabilir.

Bir kız çocuğu, ancak annesinin kusurlu genin taşıyıcısı olması ve babasının da bu hastalıktan muzdarip olması durumunda Duchenne kas distrofisi ile doğar. Bu gibi durumlar çok nadirdir. Çoğu zaman, kusurlu bir genin taşıyıcısı olan bir anneden doğan kız çocuğu da hastalığın taşıyıcısı olur ve bunu oğullarına aktarır.

Ancak ilerleyici Duchenne distrofisinin çocuğa ebeveynlerden bulaşması şart değildir. Rastgele bir mutasyon sonucu genetik bir başarısızlığın meydana geldiği durumlar vardır. Ayrıca hasta bir çocuğun, kusurlu genlerin taşıyıcısı olmayan, kesinlikle sağlıklı ebeveynlerden doğması da olur.

Duchenne kas distrofisinin belirtileri

Hastalık genellikle 1 ila 5 yaşları arasında kendini gösterir. Sadece iskelet kaslarını değil diğer organları da etkiler.

1. İskelet kası hasarı, küçük bir çocukta ortaya çıkan hastalığın erken bir belirtisidir.
2. Kas zayıflığı ilerler.
3. Kas hasarı nedeniyle iskeletin kemikleri deforme olur.
4. Hastalık sadece iskelet kaslarını etkilemekle kalmaz, aynı zamanda kalpte de değişikliklere yol açar.Duchenne kas distrofisi olan bazı çocukların zihinsel gelişimi geridir.
5. Hastalık endokrin bezlerinin bozulmasına yol açar.

İskelet kaslarında hasar

Kas hasarı hastalığın ana ve erken belirtisidir. Kas semptomları 1 ila 5 yaş arasında fark edilir hale gelir.

Bebeklik döneminde çocuk sağlıklı görünür. Bir yaşın altındaki çocukların hareketsiz olduğu ve herhangi bir hareket yapma konusunda isteksiz olduğu ancak fark edilebilir. Çoğu zaman ebeveynler buna önem vermez ve çocuğun düşük fiziksel aktivitesini bireysel gelişim özellikleriyle ilişkilendirir.

Hastalık ilerler; birçok çocuk 12 yaşına gelindiğinde yürüme yeteneğini kaybeder. Tekerlekli sandalye kullanmak zorundalar.

Ergenlikte solunum kasları ağrılı sürece dahil olur. Çocuğun nefes alması zorlaşır ve özellikle geceleri boğulma ataklarından rahatsız olur. Bu nedenle çocuklar uyumaktan korkarlar. Bu solunum yetmezliğine yol açabilir.

Kemik lezyonları

Kaslarda meydana gelen değişiklikler iskelet kemiklerinde hasara neden olur. Omurga eğrilikleri (skolyoz, lordoz), kamburluk (kifoz) meydana gelir. Göğüs ve ayaklar da çarpıktır. Kemikler incelir ve kırılgan hale gelir (yaygın osteoporoz). Kemik hasarı hastaların bağımsız hareket etme yeteneğini daha da sınırlar.

Kalp bozuklukları

Duchenne kas distrofisinde kardiyomiyopati görülür. Kalp kası da patolojik sürece dahil olur. Kalbin boyutu artar ve fonksiyonları bozulur. Hastalar aritmiden ve kan basıncındaki dalgalanmalardan şikayetçidir. Zamanla kalp yetmezliği gelişebilir.

Hormonal bozukluklar

Duchenne kas distrofisi sıklıkla Cushing sendromunun gelişmesine yol açar. Obezite üst gövdede yağ birikmesiyle ortaya çıkar. Obezite, cinsiyet bezlerinin yetersizliği ile birleştirilir. Bazen cinsel organlar az gelişmiştir. Duchenne kas distrofisi olan kişiler genellikle kısa boylu ve aşırı kiloludur.

Zihinsel zayıflık

Zihinsel gerilik her durumda görülmez. Duchenne kas distrofisi olan hastaların yaklaşık %30'unda zeka geriliği ve düşük IQ vardır. Bunun nedeni beyindeki apodistrofin eksikliğidir. Vücutta genel bir distrofin proteini eksikliği, özel formunun - apodistrofinin eksikliğine yol açar. Bu madde normal beyin aktivitesi için gereklidir, eksikliği zihinsel bozukluğa yol açar. Bu hastalıkta zeka geriliğinin derecesi kas bozukluklarının şiddeti ile hiçbir şekilde ilişkili değildir. Şiddetli kas zayıflığı ile normal zeka olabilir.

Normal hareket edememe nedeniyle bu tür çocuklar sıklıkla akranlarının toplumundan izole edilir ve okul öncesi ve okul kurumlarına gidemezler. Bu zihinsel bozukluğu daha da kötüleştirebilir.

Duchenne kas distrofisinin tanısı

Miyodistrofiyi teşhis etmek için çeşitli araştırma türleri kullanılır:

Duchenne kas distrofisinin tedavisi

Bugüne kadar bu hastalığın radikal bir tedavisi yoktur. Hastalığın tedavi edilemez ve ilerleyici olduğu düşünülmektedir. Kaçınılmaz olarak hastanın sakatlığına yol açar.

Hastalığın semptomlarını hafifletmek için semptomatik tedavi mümkündür..

Duchenne kas distrofisinin tedavisinde kullanılan ilaçlar

Fizyoterapi

Fizyoterapötik tedavi yöntemleri hastanın motor fonksiyonunun geçici olarak korunmasına yardımcı olur. Hastalar için tam hareketsizlik ve yatak istirahati kontrendikedir, bu sadece hastalığın çok hızlı gelişmesine yol açar. Hastaların orta düzeyde aktiviteye ihtiyacı vardır.

• Masaj ve fizik tedavi seansları faydalıdır.
• Solunum fonksiyonunu normalleştirmek için nefes egzersizleri endikedir.

Ortopedik bakım

Hastalık sonucu motor fonksiyonlar kaybolduğunda ortopedik cihazların kullanılması gerekir. Kas kontraktürlerinde ortezler ve özel splintler kullanılır. Omurgada ciddi bir eğrilik gelişmişse korse kullanımı yardımcı olur. Bağımsız hareket etmek ve ayakta durmak tamamen imkansızsa dikeyleştiriciler ve elektrikli tekerlekli sandalyeler kullanılır.

Yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi

Tüm modern tedavi yöntemleriyle bile Duchenne kas distrofisini tamamen ortadan kaldırmak mümkün değildir. Hastaların yaşam beklentisi çok kısadır. Bu nedenle yeni tedavi yöntemlerine yönelik araştırmalar aktif olarak devam etmektedir.

• Kusurlu bir geni sağlıklı bir genle değiştirme olasılığı araştırılıyor.
• Kök hücre tedavisi üzerinde çalışılıyor.
• Distrofin proteinini üretebilen hücrelerin nakli üzerine araştırmalar sürüyor.
• Distrofin proteininin utrofin ile değiştirilmesi için hayvan deneyleri yapılmaktadır.
• Geni düzelterek (ekson atlama) hastalığı yavaşlatma olasılığı araştırılıyor.

Hastalığın tahmini ve önlenmesi

Bugün Duchenne kas distrofisinin prognozu olumsuzdur. Hastalık ilerler ve ölümcül olur. Hastaların çoğu 20-30 yaşına kadar yaşamamaktadır. Ölüm, kalp ve solunum yetmezliği ve buna bağlı enfeksiyonlar nedeniyle meydana gelir.

Doğum öncesi tanı hastalığın önlenmesinde önemli rol oynar. Bir ailenin zaten Duchenne kas distrofisi olan bir çocuğu varsa, çoğu durumda bu, annenin kusurlu bir X kromozomunun taşıyıcısı olduğu anlamına gelir. Bu da sonraki gebeliklerde çocuğun hasta olma riskinin olduğu anlamına gelir. Bu nedenle bir genetik uzmanına danışılması ve doğum öncesi incelemelerin (amniyosentez, koryon villus biyopsisi) yapılması gerekir. Bu yöntemler, fetüsün genetik bir hastalığa sahip olup olmadığını doğru bir şekilde belirleyebilir.